Immunogenetics of infection: MHC class I molecules and NK cell receptors interplay in the recognition of MCMV-infected cell and infection outcome

Human cytomegalovirus (HCMV) is a herpesvirus found commonly in the world population, causing a severe and potentially fatal disease in neonates and immunocompromised patients. Clinical and experimental data indicate that a subset of innate lymphocytes, natural killer (NK) cells, plays a crucial role in resistance to infection. As infection with mouse CMV (MCMV) shares many pathophysiological aspects with the human disease, the mouse represents an excellent model to study CMV infection. The outcome of MCMV infection depends on the host genetic background and thus varies among the multiple inbred mouse strains. Importantly, mouse NK cells, through the expression of germ line encoded receptors, have the ability to recognize CMV infection, resulting in NK cell activation and the destruction of the infected cells. In each strain NK cells express amongst others, different sets of activating and inhibitory Ly49 receptors, in the presence of strain-specific MHC class I molecules, some of which are natural ligands to Ly49 receptors. Nevertheless, the exact mode of NK cell recognition of infected cell and the impact on the outcome of infection are complex and not fully understood. In order to characterize the molecular mechanisms underlying innate resistance to MCMV, we have initiated a systematic study to identify the possible ligands of Ly49 receptors and the nature of their interaction. We assessed the ability of distinct activating and inhibitory Ly49 receptors to recognize MCMV infection, in the context of diverse MHC class I haplotypes in vitro and in vivo. We show that the cognate interaction between several activating Ly49 receptors and MHC class I molecules depends on the presence of the viral regulator of antigen presentation, gp34/m04. Furthermore, we illustrate that, analogous to activating Ly49 receptors, inhibitory Ly49 receptors can be triggered by MCMV infection. This complex interaction, conditional on the type of MHC class I molecules, results in a spectrum of innate immune control of MCMV spread. Altogether, our results identify the fundamental mechanisms of NK cell receptor function in the recognition and eradication of viral infection. These will provide new grounds to understand and manipulate human NK cells in response to viral infections.Le cytomégalovirus humain (HCMV) est un herpèsvirus omniprésent dans la population mondiale, qui provoque des symptômes graves et potentiellement mortels chez les nouveau-nés et les patients immunodéprimés. Les données cliniques et expérimentales indiquent qu'un sous-ensemble de lymphocytes innés, dites tueuses naturelles (NK), joue un rôle crucial dans la résistance à l'infection. Comme l'infection par le CMV murin (MCMV) partage de nombreux aspects physiopathologiques de la maladie humaine, la souris constitue un excellent modèle pour étudier l'infection par le CMV. La susceptibilité au MCMV varie grandement selon les lignées de souris congéniques et ce, en fonction de leur patrimoine génétique. Plus précisément, chaque lignée de souris exprime une variété de récepteurs activateurs ou inhibiteurs spécifiques aux cellules NK, les récepteurs Ly49, parallèlement à des répertoires de CMH de classe I variés, dont certains sont des ligands naturels des récepteurs Ly49. En effet, les cellules NK, grâce à l'expression de ces récepteurs encodés dans la lignée germinale, ont la capacité de reconnaître une infection au CMV, ce qui entraîne leur activation et la destruction des cellules infectées. Néanmoins, le mode exact de reconnaissance des cellules infectées par les cellules NK et l'impact sur l'issue de l'infection sont complexes et encore mal compris. Afin de caractériser les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la résistance innée au MCMV, nous avons entrepris une étude systématique des ligands possibles des récepteurs Ly49 et de la nature de leur interaction. Nous avons évalué la capacité de reconnaître l'infection MCMV de différents récepteurs Ly49 activateurs ou inhibiteurs, dans le contexte de divers haplotypes de CMH de classe I in vitro et in vivo. Nous démontrons que l'interaction spécifique entre plusieurs récepteurs Ly49 activateurs et des molécules du CMH de classe I dépend de la présence de gp34/m04, un régulateur viral de la présentation d'antigène. De plus, nous montrons que, comme les récepteurs Ly49 activateurs, les récepteurs Ly49 inhibiteurs peuvent aussi être stimulés par une infection au MCMV. Cette interaction complexe, qui dépend du type de molécules de CMH de classe I, se traduit par des niveaux variable de contrôle de la propagation du MCMV par le système immunitaire. Nos résultats mettent en évidence des mécanismes fondamentaux de la fonction des récepteurs des cellules NK dans la reconnaissance et l'éradication de l'infection virale, et fournissent de nouvelles avenues pour comprendre et manipuler la réponse des cellules NK humaines aux infections virales