Gallium(III) Protoporphyrin IX: a soluble dimerizable model for malaria pigment / drug interactions

AbstractA gallium (III) protoporphyrin IX model as a heme analog, capable of forming a reciprocal dimer analogous to the malaria pigment hemozoin, is synthesized and characterized. This simple metal substitution yields a molecule which is very soluble and easily handled in air, recommending itself to studies of the analogue in solution, particularly in studies of hemozoin formation and of associations with known antimalarials which target its formation. Hemozoin formation is regarded as a heme detoxification pathway in the parasite and its mechanism of formation is a subject of current scientific debate. Disrupting this process and arresting the formation of hemozoin leads to free heme accumulation and death of the parasite. The gallium porphyrin model described here allows for an exact determination of detailed structural information of the formation of bound complexes of metalloporphyrin and for a survey of antimalarial agents which have been efficacious in the past and present. This will provide useful information concerning the direct interaction between the drug and the heme or hemozoin in the acidic aqueous medium of the digestive vacuole of the malaria parasite.AbstraitNous avons développé la protoporphyrine IX de gallium (III) afin de l'utiliser en analogie à l'hème, qui est capable de former un dimère réciproque avec le pigment malarique hémozoïne. Cette substitution directe du métal produit une molécule qui est facilement dissolue et qui peut être manipulé dans l'air, ce qui demande son étude en solution. Notamment, les études sur la formation de l'hémozoïne et de son association avec les antipaludiques qui l'inhibent sont d'intérêt. La formation de l'hémozoïne est perçue comme étant une voie métabolique qui mène à la détoxification de l'hème pour le parasite et le mécanisme de sa formation est un sujet contesté. L'interruption de celle-ci et l'arrestation de la formation de l'hémozoïne qui résulte engendre une accumulation de hème qui tue éventuellement le parasite. Nous avons utilisé notre modèle de porphyrine à base de gallium pour élucider de l'information structurale détaillée sur les métalloporphyrines liées à plusieurs antipaludiques qui ont déjà été efficaces et qui le sont toujours. Ces études procureront de l'information utile sur les interactions directes de ces antipaludiques avec l'hème ou l'hémozoïne dans le milieu acide aqueux de la vacuole digestive du parasite qui cause le paludisme