Estimation of biological ion channel permeation properties

Methods are presented for improving the accuracy of the value of the diffusion coefficient used in continuum theory based simulation of ion channel permeation. A mathematical framework is derived for computing the diffusion coefficient of a spherical species undergoing diffusion confined within an arbitrarily defined container. Methods for standardizing the coordinates of the atoms constituting biological ion channels are presented. From its standardized coordinates, a method is described for rendering the channel's pore lining surface. This surface representation is used as the definition of the container in application of the mathematical framework for diffusion coefficient estimation within the channel's pore. These methods are applied to Gramicidin A (GA). Results for the value of the diffusion coefficient computed in pore of GA via these methods are comparable to those produced from much more complex and costly molecular dynamics simulations. Predictions about the nature of diffusion in highly confined geometries based on the mathematical framework for computing the diffusion coefficient are presented. Their implications for design with ion channels are discussed.Cette thèse présente des méthodes pour évaluer plus précisément le coefficient de diffusion utilisé dans les simulations fondées sur la théorie du continuum de la perméation des canaux ioniques. On établit tout d'abord un cadre mathématique pour le calcul des coefficients de diffusion d'espèces sphériques lors d'une diffusion restreinte à un contenant arbitrairement délimité. On présente ensuite des méthodes pour standardiser les coordonnées d'atomes formant des canaux ioniques biologiques. En utilisant ces coordonnées standardisées, on démontre comment on peut représenter la surface d'un pore intérieur d'un canal ionique. On utilise alors cette représentation comme contenant ainsi que le cadre mathématique présenté précédemment afin d'évaluer le coefficient de diffusion dans le pore du canal. On applique ensuite ces méthodes à la gramicidine A (GA) pour calculer le coefficient de diffusion du pore de la GA, avec des résultats comparables à ceux obtenus par des simulations de dynamique moléculaire beaucoup plus complexes et coûteuses. Finalement, à l'aide du cadre mathématique servant à calculer le coefficient de diffusion, on formule des prévisions à propos de la diffusion dans des espaces très restreints, et on considère leur incidence sur la conception appliquée aux canaux ioniques