Genetic insights into obesity and its associated metabolic complications: a multiethnic perspective

Obesity has become one of the biggest threats to global health, as it frequently co-occurs with a constellation of type 2 diabetes (T2D) and cardiovascular disease (CVD) risk factors and is associated with increased mortality. Genetic factors account for a substantial portion of the phenotypic variance in obesity and each of the correlated vascular disease risk factors. In this thesis, I describe the identification of several common genetic variants that predispose carriers to the complications associated with obesity. First, I report the identification of common variation within the gene of a protein secreted by visceral adipose tissue, visfatin, and demonstrate the influence of these variants on the inter-individual variation in fasting insulin levels. Second, I describe the identification of an interaction between the use of thiazolidinediones (TZDs), a class of anti-hyperglycemic medication, and variation in the nuclear factor of activated T-cells cytoplasmic component 2 (NFATC2) gene that results in edema and potentially congestive heart failure (CHF). Next, using a South Asian population sample for gene discovery, I identify a novel association between variation in the dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) gene, a target of incretin-based anti-hyperglycemic medication, and apolipoprotein B (apoB) levels, a CVD risk factor and marker of the dyslipidemia associated with obesity. In addition, using observed differences between the Europeans and South Asians I was able to identify heterogeneity in the association between DPP4 and apoB caused by adiposity. Finally, I report an association between variation in the sterol regulatory element binding protein 1 (SREBF1) gene and body mass index (BMI) and demonstrate its potential contribution to observed differences in BMI among different ethnicities around the world. I also present data that strongly suggest that these differences may have been due to recent positive selection at this locus in human populations. The findings in this thesis illustrate the importance of common genetic variants in the pathogenesis of obesity, as well as its associated complications and highlight the regulation of glucose by adipose tissue as an important underlying feature.L'obésité est devenue une des plus grandes menaces dans la santé publique, étant donné qu'elle est fréquemment co-reliée avec des facteurs de risque du diabète de type 2 (T2D) et de la maladie cardiovasculaire (CVD), et est donc associée à une mortalité accrue. Les facteurs génétiques représentent une partie substantielle de la variation phénotypique de l'obésité, ainsi que des facteurs de risque des maladies vasculaires qui y sont associés. Dans cette thèse, je décris l'identification de plusieurs variants génétiques communs qui prédisposent les porteurs aux complications associées à l'obésité. D'abord, je décris l'identification d'une variation commune dans le gène d'une protéine sécrétée par le tissu adipeux viscéral, visfatin, et démontre l'influence de ces variants sur la variation interindividuelle d'une insulinémie à jeun. Deuxièmement, je décris l'identification d'une interaction entre l'utilisation des thiazolidinediones une classe de médicaments anti-hyperglycémiques, et une variation génétique dans le gène nuclear factor of activated T-cells cytoplasmic component 2 (NFATC2) qui aboutit à l'œdème et potentiellement à l'insuffisance cardiaque congestive. Ensuite, en utilisant un échantillon de la population asiatique du Sud dans la découverte de gènes, j'identifie une nouvelle association entre la variation du gène dipeptidyl peptidase 4 (DPP4), une cible de la médication anti-hyperglycémique basée sur l'incretin, et les niveaux de l'apolipoprotéine B (apoB), un facteur de risque du CVD et un marqueur de la dyslipidémie associée à l'obésité. De plus, en utilisant des différences observées entre les Européens et les Asiatiques du Sud, j'ai pu identifier l'hétérogénéité dans l'association entre DPP4 et apoB causé par l'adiposité. Finalement, je décris une association entre la variation du gène sterol regulatory element binding protein 1 (SREBF1) et l'indice de masse corporelle (BMI) et démontre sa contribution potentielle aux différences de BMI observées parmi différentes ethnicités dans le monde entier. Je présente aussi des données qui suggèrent fortement que ces différences peuvent être dues à une récente sélection positive à ce locus dans des populations humaines. Les découvertes de cette thèse illustrent l'importance des variants génétiques communs dans la pathogenèse de l'obésité, ainsi que les complications qui s'y rattachent et mettent en évidence la régulation de glucose par le tissu adipeux comme étant une caractéristique sous-jacente importante