Development of animal models to study effects of maternal infection during pregnancy on offspring behavior

Maternal infections during pregnancy are thought to be an important environmental risk factor for psychiatric illnesses of neurodevelopmental origin such as schizophrenia and autism. It has been suggested that the mother's immune response may be affecting the offspring's neurodevelopment and later behavior. In this thesis, we aimed to develop animal models to study the effects of maternal immune activation (MIA) on offspring behavior. In a first experiment, pregnant rats were injected with bacterial endotoxin (lipopolysaccharide, LPS) on gestational day (E) 18 and 19. The exposed offspring displayed increased amphetamine-induced locomotion, a behavioral indicator of mesolimbic dopamine activity. In a second experiment, LPS was administered in a chronic manner by using osmotic pumps from E18 to birth. Adult offspring displayed decreased prepulse inhibition (PPI), indicating disrupted sensorimotor gating. Prior to studying the effects of MIA elicited by the viral mimic polyinosinic:polycytidylic acid (poly I:C), we characterized the immune reaction it triggered in adult male rats. We demonstrated that poly I:C injection induced a robust febrile response, decreased food intake and body weight, and increased pro-inflammatory cytokines in the circulation. In another study, we compared the disruptive effects of MIA induced by the immunogens poly I:C or LPS to that induced by local inflammation, elicited by intramuscular injection of turpentine. In the same study, we also investigated the existence of gestational windows of susceptibility to the disruptive effects of MIA on offspring PPI. MIA induced by LPS or turpentine significantly decreased offspring PPI only when administered at certain times during gestation. Poly I:C had no effect at the dose administered. Thus our results demonstrated that selection of the immune agent and gestational time of administration are both critical factors in MIA models. Finally, we investigated if gestational MIA affected offspring immune function. Our results indicated no change in pyrogenic and cytokine responses to an immune challenge in adult MIA-exposed rats. In conclusion, the work in this thesis provides evidence that gestational MIA can cause lasting alterations in offspring behavior. This lends support to the idea that the association between prenatal infection and increased schizophrenia in human epidemiological studies reflects a causal relationship.On considère les infections maternelles durant la grossesse comme étant un facteur de risque environnemental important des maladies psychiatriques d'origine neurodéveloppementale telles la schizophrénie et l'autisme. On a attribué de telles altérations sur le développement neurologique de la progéniture à la réponse immunitaire de la mère. Dans ce projet de thèse, nous envisagions de créer un modèle animal nous permettant d'observer les effets de l'activation de l'immunitaire maternelle (AIM) sur le comportement de la progéniture. Au cours d'une première expérience, les rates étaient injectées d'une endotoxine bactérienne (lipopolysaccharide, LPS) aux jours (E) 18 et 19 de la gestation. La progéniture soumise à ce traitement exhibait une élévation dans la locomotion liée aux amphétamines, un indicateur comportemental de l'activité du système dopaminergique mésolimbique. La deuxième expérience consistait à administrer la LPS de manière chronique à l'aide de pompes osmotiques, depuis E18 jusqu'à la naissance. À l'âge adulte, la progéniture présentait une baisse de l'inhibition du réflexe de sursaut acoustique (PPI), indiquant un dérèglement du filtrage sensori-moteur. Préalablement à l'étude des effets de l'AIM provoquée par la mimique virale acide polyinosinique:polycytidylique (poly I:C), nous avons analysé la réponse immunitaire qu'elle provoquait chez le rat adulte mâle. Nous avons démontré que l'injection du poly I:C entraînait une réponse fébrile considérable, une diminution de l'appétit et du poids des animaux et une élévation du taux de cytokines pro-inflammatoires dans le sang. Au cours d'une autre étude, nous avons comparé les effets perturbateurs de l'AIM causée par les immunogènes poly I:C ou LPS, et celle causée par l'inflammation locale par injection intramusculaire de térébenthine. Dans cette même étude, nous avons analysé la présence de périodes de susceptibilité aux conséquences de l'AIM durant la gestation sur le PPI de la progéniture. L'AIM provoquée par l'injection de LPS ou de térébenthine diminuait de façon significative le PPI uniquement lorsqu'administré à des moments précis durant la gestion. Le poly I:C n'a eu aucun effet à la dose administré. Ainsi, nos résultats démontrent que l'agent immunitaire sélectionné et le moment durant la gestation où il sera utilisé sont des facteurs cruciaux dans la création de modèles d'AIM. Finalement, nous avons examiné la relation entre l'AIM durant la gestation et la fonction immunitaire de la progéniture. Nos résultats n'indiquent aucune altération de la réponse pyrogénique ou celle des cytokines suite à l'injection d'un immunogène chez les rats adultes exposés à une AIM in utero. En conclusion, les travaux effectués durant ce projet de thèse démontre que l'AIM durant la gestation peut causer des modifications permanentes sur le comportement de la progéniture. Ce constat vient supporter la notion selon laquelle le lien établi entre l'infection prénatale et le risque élevé de schizophrénie relève d'une relation causale