Modélisation statistique de la valeur pronostique d'un paramètre et proposition d'un score intégratif : application dans le cancer du colon localisé

The study of patients’ prognosis, that is to say the ability to predict the occurrence of an event, is a central problem in oncology. Several guidelines for the study of factor and the creation of a prognostic score exist, in particular the one by D. Vernerey et al (NNT 2016BESA3004). The aims of studying prognosis for patients with a localized colon cancer are: i) to help clinician decide whether adjuvant chemotherapy should be administered for stage II colon cancer, ii) to decrease over treatment for stage III colon cancer and thus decrease the oxaliplatin related neuropathy, iii) to better stratify and design the clinical trials.The aims of this PhD thesis were, firstly, to summarize the known prognostic factors for localized colon cancer (specifically for stage III colon cancer), secondly to identify and better understand an appropriate and rigorous methodology for the precise evaluation of a prognostic factor, and finally to apply this methodology in order to construct a prognostic tool for the prediction of recurrence or death in localized colon cancer.The first step of this work was to analyse precisely the prognostic value of a well known underestimated biological marker: the carcinoembryonic antigen (CEA). Indeed, the cut-point value for “normal” CEA is debated in the literature. We showed that patients with a value of post operative CEA considered as normal were in fact a very heterogeneous population in term of risk of recurrence and death. We modelled the relation between CEA level and disease free and overall survivals, then we validated a lower cut-point value for CEA which better predicted the risk of recurrence or death. This work was lead in two cohorts: one of stage II colon cancer (MOSAIC trial), and one of stage III colon cancer (MOSAIC trial and external validation in the PETACC-8 trial). In the patients with stage II colon cancer, we found a predictive value of the CEA level: only patients with high risk stage II colon cancer with a high post operative CEA level benefited from the oxaliplatin addition to the fluorouracile chemotherapy backbone.The second step of this work was to apply Vernerey’s methodology for the creation of a prognostic score in stage III colon cancer. In this study, we created four models in order to analyse the input of different kinds of variables in the prognosis assessment: clinical, pathological, biological, and molecular variables. We showed that the addition of pathological, biological and molecular variables increased significantly the performance of the prediction model. Then we created a score and a nomogram for each survival endpoint with a good discrimination (c-index=0.70 for disease free survival, and 0.73 for overall survival). However, no predictive value was found for these scores in term of chemotherapy benefit. This study will have to be validated externally.To conclude, a rigorous methodological approach leads to better evaluation and utilisation of prognostic factors, and helps create effective tools answering clinical questions.L’étude du pronostic des patients, c’est-à-dire la capacité à prédire la survenue d’un événement, est une problématique centrale en Oncologie. Plusieurs recommandations existent sur la bonne pratique pour l’étude d’un paramètre et la création d’un score pronostique, notamment une méthodologie développée par D. Vernerey (NNT: 2016BESA3004). L’intérêt de l’étude du pronostic des patients dans le cancer du colon localisé est triple: i) aider à la prise de décision pour l’introduction d’une chimiothérapie adjuvante chez les patients atteints d’un cancer du colon de stade II ii) diminuer le sur-traitement par chimiothérapie après une chirurgie chez les patients ayant un cancer du colon de stade III et ainsi réduire les séquelles neurologiques liées à l’oxaliplatine, iii) aider à la stratification et au design des essais thérapeutiques.Les objectifs de cette thèse étaient de résumer les facteurs pronostiques connus dans les cancers du colon localisé, et notamment les cancers du colon de stade III, d’identifier et de s’approprier une méthodologie adaptée pour l’évaluation précise des paramètres potentiellement associés avec la survie, et d’appliquer cette méthodologie pour la création d’un outil pronostique visant à expliquer le plus précisément possible le pronostic des patients atteints d’un cancer du colon localisé.Dans un premier temps nous avons analysé de façon précise la valeur pronostique du dosage biologique d’un marqueur tumoral connu de longue date : l’antigène carcino-embryonnaire (ACE). En effet, celui-ci est utilisé de façon peu précise dans la littérature avec un seuil de positivité très débattu. Nous avons montré que les patients ayant une valeur de l’ACE en post-opératoire considérée comme normale selon les seuils usuels constituaient une population très hétérogène en terme de risque de rechute et de décès. Nous avons modélisé la relation entre l’ACE et les survies sans maladie et globale, puis validé un seuil inférieur à celui utilisé usuellement pour la détection optimale du risque de progression et de décès. Cette étude a été menée dans 2 cohortes différentes : une cohorte de patients ayant un cancer du colon de stade II (étude MOSAIC), et une cohorte de patients traités pour un cancer du colon de stade III (étude MOSAIC puis validation externe dans l’étude PETACC-8). Chez les patients atteints d’un cancer du colon de stade II à haut risque de rechute, le dosage de l’ACE permettait d’identifier les patients bénéficiant de l’ajout de l’oxaliplatine à une chimiothérapie adjuvante à base de fluoropyrimidines seules.Après avoir validé la méthodologie de Vernerey et al pour l’étude d’un paramètre pronostique, nous avons appliqué ses recommandations pour la création d’un score pronostique dans le cancer du colon de stade III. Dans cette optique plusieurs modèles ont été créés afin de déterminer l’apport des différents groupes de variables à notre disposition (clinique, anatomopathologiques, biologiques, et moléculaires) dans l’estimation du pronostic de ces patients. Nous avons montré que l’ajout de ces différents paramètres améliorait significativement l’estimation du pronostic des patients. Enfin, à partir d’un modèle regroupant toutes ces variables, nous avons, toujours en suivant une méthodologie rigoureuse, créé un score pronostique et un nomogramme permettant d’expliquer avec des bonnes performances la survie sans maladie (c-index 0,70) et la survie globale (c-index 0,73). Ces outils n’avaient pas de caractère prédictif pour prédire le bénéfice de l’ajout du cetuximab à une chimiothérapie par FOLFOX chez les patients atteints d’un cancer du colon de stade III et inclus dans l’étude PETACC-8. Cette étude nécessitera une validation externe dans le futur.En conclusion, une approche méthodologique rigoureuse permet de mieux évaluer et exploiter des facteurs pronostiques, même connus, et de créer des outils permettant de répondre à des questions cliniques pertinente