A clinical and pathological study of HCC with activation of the Wnt signaling pathway

Il carcinoma del fegato (HCC) è un la quinta neoplasia nella classifica mondiale per importanza e la terza come causa di morte, con una sopravvivenza a 5 anni del 12-15%. Anche se diagnosticati precocemente, con dimensioni dei noduli intorno ai 2 centimetri, nel 40% dei casi gli HCC hanno angioinvasione già documentabile; anche le varianti istologicamente più favorevoli recidivano in oltre il 50% dei casi. Il ruolo dell’anatomia patologica negli HCC è sostanzialmente ridotto al mero aspetto della diagnosi su biopsia o pezzo operatorio: se si prende in considerazione infatti il sistema di stadiazione più completo attualmente a disposizione per l’inquadramento clinico, prognostico e terapeutico del malato, il BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer), si nota come le classi di malattia siano categorizzate senza alcun riferimento alle analisi tissutale e genetica del tumore. In teoria, queste potrebbero portare ad una migliore stratificazione prognostica e clinica, ancora più significativa se si tiene conto che oggi la diagnosi di HCC avviene nel 30-60% dei casi nella fase iniziale, quando i tumori sono di dimensioni molto piccole. Inoltre, attualmente sono disponibili nuove classi di farmaci “a bersaglio molecolare” (target therapy) che potrebbero avere un ruolo anche per l’epatocarcinoma. L’attivazione della via Wnt/beta-catenina è emersa negli ultimi anni come uno dei meccanismi cellulari sottostanti la carcinogenesi in un sottogruppo di HCC. Questo pathway può essere indagato, oltre che con l’analisi mutazionale del gene, anche con l’immunoistochimica di espressione della Glutamina Sintasi (GS), enzima a valle della catena di attivazione e trasduzione del segnale. Dati in letteratura hanno correlato gli HCC GS+ ad alcune caratteristiche morfologiche ripetibili (quali il pattern microtrabecolare, il basso grado nucleare, la colestasi, l’assenza di steatosi, la formazione di acini, l’aspetto idropico dei citoplasmi, l’assenza di fibrosi o di altri inclusi citoplasmatici come la ialina di Mallory, l’aspetto aperto dei sinusoidi) che da sole possono predire l’attivazione della via di Wnt. Recentemente è stata trovata una correlazione statisticamente significativa in termini di mortalità ridotta (sia generale che tumore specifica) degli HCC GS+ rispetto agli altri tumori. In questo studio abbiamo considerato una popolazione prevalentemente costituita da espianti di fegato per HCC, effettuati presso gli Ospedali Riuniti di Bergamo (98 noduli neoplastici in totale di cui 79 da espianti). Inizialmente, considerando 22 variabili istologiche per ogni singolo nodulo ed attribuendo ad ognuna uno score numerico calibrato, abbiamo identificato tumori morfologicamente simili gli uni agli altri e con caratteri ripetitivi e riproducibili, che facessero pensare all’attivazione della via di segnale di Wnt. Successivamente, abbiamo testato le neoplasie immunoistochimicamente per l’espressione di beta-catenina e di GS. Sono risultati GS+ 24 HCC nella serie completa (18 con morfologia caratteristica) e 17 HCC nella serie degli espianti (12 con morfologia caratteristica). Abbiamo quindi cercato correlazioni significative con i dati clinici ed epidemiologici a disposizione. Per quanto riguarda gli espianti, sono state costruite le curve di sopravvivenza secondo Kaplan-Meier per la valutazione della positività a GS come fattore prognostico indipendente. In base ai nostri dati: 1) lo stadio postoperatorio T1, che caratterizza tumori singoli e non angioinvasivi, sembrerebbe più rappresentato nella popolazione GS+, in linea con quanto riportato in letteratura fino ad ora per tumori con attivazione della via Wnt; 2) si è confermata l’associazione statisticamente significativa tra espressione di GS e caratteristiche morfologiche peculiari; 3) contrariamente a quanto atteso, i tumori GS+ non hanno mostrato una migliore sopravvivenza generale e tumore specifica, mentre tale vantaggio è stato dimostrato per noduli < 2 cm, indipendentemente dalla positività o meno per GS. Il nostro lavoro sembra suggerire quindi che in caso di trapianto di fegato l’attivazione della via di segnale Wnt e la positività per GS non siano da considerare un fattore prognostico favorevole, a differenza di quanto emerso da altre casistiche su materiale di natura diversa (biopsie), ma che sia più importante la dimensione della neoplasia. Si potrebbe pensare i tumori GS+ mantengano un vantaggio in termini di prognosi quoad vitam se di dimensioni ancora contenute e pertanto passibili di trattamento localizzato; in caso di espianto, tale vantaggio verrebbe meno e le dimensioni del tumore ritornerebbero ad essere il fattore di maggior significato prognostico