Interspeziesvergleich zur gentoxischen Wirkung von Diesel- und anderen Partikeln. T. 1: Untersuchungen zur gentoxischen Wirkung von Diesel- und anderen Partikeln. T. 2: Fehlen direkter Gentoxizitaet schwerloeslicher Partikel -Bedeutung fuer Expositions-Risiko-Beziehungen

The genotoxic potency of extracted diesel soot and titanium dioxide particles of different size (TiO_2 P25, P805 and TiO_2 anatase) as well as quartz should be analysed in vitro in this research project. Rat and human cells from the respiratory tract of epithelial and mesenchymal origin were used to study cellular effects. The results of these studies should provide some information on the influence of particle size and type on cyto- and genotoxic effects. The aspects of cell and species-specific reactions were also taken into consideration. The treatment of the 4 cell lines with extracted diesel soot particles induced cytotoxic reactions independently of the species of the donor. Comparable reactions could only be observed within the rat cell lines after quarz exposure. The rat cells reacted more sensitively than the human cells. Exposure of the cells to titanium dioxide resulted only in inhibitory effects. The analysis of the induction of micronuclei after particle exposure as a marker for genotoxicity provided no signs of genotoxic effects independently of type and size of the particles. The analysis of unscheduled DNA synthesis showed only positive results in the rat epithelial cells after exposure to quartz, diesel soot particles, titanium dioxide P25 and anatase, which were, however, not dose dependent. The rat fibroblasts revealed increased repair processes only after exposure to quartz whereas for the human cells no genotoxic effects could be observed. In this project, it was investigated which effects the lack of direct genotoxicity has on the course of dose-tumour risk relationships for lung tumours in rats after particle exposure. As an example, four data sets from carcinogenicity experiments were evaluated using a calculation model based on the multistage theory of carcinogenesis. The evaluations showed that, according to the model taking into account the growth of initiated cells after exposure to particles with a mechanism which is based only on the promotion of cell proliferation, forms of exposure-risk relationships can occur which are similar to those with a genotoxic effect. Together with further viewpoints discussed in the report, also with regard to possible differences between humans and rats, the results do not allow the question of the character of the particle carcinogenesis from the point of view of the preventive health protection to be sufficiently clarified that an effect threshold should be assumed. (orig.)In dem Forschungsvorhaben wurde die cytotoxische und gentoxische Wirkung von extrahierten Dieselruss- und Titandioxidpartikeln unterschiedlicher Groesse (TiO_2 P25, P805 und TiO_2 Anatas) sowie Quarz in vitro an epithelialen als auch mesenchymalen Zellen des Respirationstraktes von Mensch und Ratte ueberprueft. Dieselrusspartikeln induzierten unabhaengig von der Spezies zytotoxische Reaktionen. Quarz verursachte lediglich bei den Rattenzellen vergleichbare, d.h. zytotoxische Reaktionen. Diese Zellen reagierten also im Vergleich zu den Zellen vom Menschen wesentlich sensitiver. Die bei Titandioxid zu beobachtenden Reaktionen waren vorwiegend inhibitorischer Natur. Die Untersuchung der Induktion von Mikronuklei lieferte - unabhaengig von Partikeltyp und -groesse sowie Zelltyp und Spenderspezies - keine Hinweise auf gentoxische Effekte. Die Analyse der Erhoehung der unplanmaessigen DNA-Synthese ergab lediglich fuer die epitheliale Rattenzellinie nicht dosisabhaengig positive Signale nach Exposition gegenueber Quarz, Dieselrusspartikeln, Titandioxid P25 und Antanas. Die Rattenfibroblasten reagierten ausschliesslich nach Behandlung mit Quarz mit verstaerkten Reparaturprozessen, waehrend fuer die Zellen vom Menschen keine Effekte beobachtet wurden. Im folgenden wurde geprueft, welche Auswirkungen das Fehlen einer direkten Gentoxizitaet fuer den Verlauf von Dosis-Tumorrisikobeziehungen fuer Lungentumoren in Ratten nach Partikelexposition hat. Hierzu wurden vier Datensaetze aus Kanzerogenitaetsversuchen mit Hilfe eines auf der Mehrstufentheorie der Krebsentstehung basierenden Rechenmodells beispielhaft ausgewertet. Die Auswertungen zeigten, dass sich entsprechend dem Modell unter Beruecksichtigung des Wachstums initiierter Zellen nach Exposition gegenueber Partikeln bei einem Mechanismus, der nur auf einer Foerderung der Zellproliferation beruht, aehnliche Verlaufsformen von Expositions-Risikobeziehungen ergeben koennen wie bei einer gentoxischen Wirkung. Zusammen mit weiteren im Bericht diskutierten Gesichtspunkten, auch im Hinblick auf moegliche Unterschiede zwischen Mensch und Ratte, lassen die Ergebnise die Frage des Charakters der Partikelkanzerogenese vom Standpunkt des vorbeugenden Gesundheitsschutzes nicht hinreichend soweit geklaert erscheinen, dass von einer Wirkungsschwelle ausgegangen werden sollte. (orig.)Available from TIB Hannover: RN 8908(2000,111) / FIZ - Fachinformationszzentrum Karlsruhe / TIB - Technische InformationsbibliothekSIGLEDEGerman