Caractérisation de l'hémagglutinine de fixation de l'héparine (HBHA) de Mycobacterium tuberculosis

La tuberculose cause encore chaque année 3 millions de décès et 8 millions de nouveaux cas d'infection. Malgré d'intenses recherches menées depuis plus de 10 ans, les mécanismes moléculaires de la pathogenèse de M. tuberculosis demeurent largement ignorés. Au cours de mon travail de thèse, j'ai participé à la caractérisation d'une adhésine protéique de M. tuberculosis appelée HBHA, pour 'Heparin-Binding Haemagglutinin Adhesin'. Cette adhésine se fixe aux glycosaminoglycanes sulfatés et permet aux mycobactéries d'interagir spécifiquement avec les cellules épithéliales, mais pas avec les macrophages. L'analyse de l'interaction de la HBHA avec la surface des pneumocytes a mis en évidence que des protéoglycanes à héparane sulfate sont utilisés comme récepteurs. Nous avons montré que la fixation de la HBHA aux polysaccharides sulfatés tels l'héparine est assurée par des séquences répétées riches en lysines présentes dans la partie carboxy-terminale de l'adhésine. Nos investigations ont également révélé que les lysines de ce domaine de liaison à l'héparine sont méthylées, et que cette méthylation qui n'affecte pas l'affinité pour les polysaccharides sulfatés permet de protéger la HBHA d'une rapide dégradation par les protéases du tractus respiratoire.La construction d'une souche de M. tuberculosis ne produisant plus de HBHA a permis de mettre en évidence dans le modèle murin que cette adhésine est requise pour la dissémination extrapulmonaire du bacille de Koch, probablement après une étape d'adhérence initiale sur les pneumocytes alvéolaires. Nous avons aussi montré qu'un prétraitement des bacilles avec des anticorps reconnaissant le domaine de liaison à l'héparine de la HBHA bloque la dissémination extrapulmonaire des mycobactéries. Comme cette dissémination est requise pour le développement de la tuberculose, une approche prophylactique basée sur la HBHA pourrait aider à lutter contre cette infection. Cette hypothèse est étayée par nos observations dans le modèle murin qui montrent qu'une vaccination avec la HBHA induit une protection contre une infection par M. tuberculosis, et que cette protection est comparable à celle obtenue avec le vaccin BCG. Des études complémentaires devraient préciser le potentiel prophylactique de la HBAH dans la lutte contre la tuberculose, et peut-être d'autres infections mycobactériennes telles que la Lèpre, car Mycobacterium leprae produit aussi la HBAH sur sa surface.LILLE1-BU (590092102) / SudocSudocFranceF