Rôle des métalloprotéases de la matrice extracellulaire dans l'hypertension artérielle pulmonaire expérimentale et le remodelage vasculaire pulmonaire

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chronique résulte d'une vasoconstriction artériolaire et d'un remodelage vasculaire pulmonaire, comprenant notamment une muscularisation des artères pulmonaires périphériques habituellement non muscularisées, et des modifications de la matrice extracellulaire. La fragmentation des fibres élastiques et 1' accumulation des protéines de la matrice comme le collagène et l'élastine suggère un rôle important tenu par les protéases matricielles, et notamment par les métalloprotéases de la matrice extracellulaire (MMPs). L'objectif de cette thèse était donc de préciser le rôle des MMPs dans le développement de l'HTAP dans 2 modèles expérimentaux, l'hypoxie chronique et l'injection de monocrotaline. Nous avons d'abord montré que l'expression et l'activité des MMPs/gélatinases étaient augmentées dans l'arbre vasculaire pulmonaire. Nous avons ensuite montré l'implication des MMPs dans le remodelage vasculaire soit en les inhibant, soit en induisant une augmentation indirecte de leur activité dans un modèle de souris dont le gène d'un inhibiteur (TIMP-1) était invalidé. Les résultats de ces travaux ont permis de conclure que les MMPs pouvaient protéger contre le développement de I'HTAP hypoxique, alors qu'elles apparaissaient délétères dans le développement de I'HTAP induite par la monocrotaline. Ces différences pouvaient être expliquées par des différences physiopathologiques entre les 2 modèles.PARIS12-CRETEIL BU Multidisc. (940282102) / SudocSudocFranceF