Étude de la variabilité et de la taille de l'effet des antidépresseurs sur des modèles comportementaux et neurobiologiques

Ce travail a été réalisé in vivo chez la Souris sur des modèles comportementaux (test de la nage forcée, FST et test de suspension caudale, TST) et neurobiochimique (microdialyse intracérébrale). Les études comportementales ont exploré les facteurs supposés de variabilité des souris (souche, sexe, âge) afin de déterminer quels paramètres modifier pour sensibiliser les tests. La souris mâle de fond génétique Swiss âgée de 4 semaines est celle qui est la mieux adaptée à nos conditions expérimentales pour détecter un effet antidépresseur. En microdialyse, nous avons recherché une relation entre la pharmacodynamie (variations des temps d'immobilité dans le FST) et les concentrations extracellulaires de sérotonine ([5-HT]ext) et de noradrénaline ([NA]ext) corticales. L'administration d'une dose unique de deux Inhibiteurs de la Recapture Sélectifs de la Sérotonine (IRSS), la paroxétine et le citalopram, augmente les [5-HT]ext et [NA]ext corticales, mais la réponse noradrénergique versus sérotoninergique dépend de la dose administrée. L'augmentation des [NA]ext corticales observée après administration d'une dose test est maintenue lors de l'administration chronique (1 mg/kg/jour pendant 14 jours) de citalopram, mais pas pour la paroxétine. Un traitement chronique de 14 jours avec la paroxétine, mais pas avec le citalopram, augmente la taille de l'effet dans le FST.This work was realised in mice, in vivo, employing behavioural (Forced swimming test, FST and tail suspension test, TST) and neurological approaches (intracerebral microdialysis). Behavioural studies explored putative variability factors (strain, sex and age) in our attempt to determine which parameter modification could render the paradigm none sensitive. The 4-week old Swiss male mouse is the strain best adapted to our experimental conditions, in detecting an antidepressant-like effect. In microdialysis studies we search to etablish a correlation between pharmacodynamics (variation of immobility time in the FST) and cortical extracellular serotonin ([5-HT]ext) and noradrenaline ([NA]ext) levels. An acute challenge of two Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs), paroxetine and citalopram, increased both cortical [5-HT]ext and [NA]ext levels, however the noradrenergic versus serotonergic effect was dependent on the challenge dose. The increase in [NA]ext levels observed subsequent to an acute challenge is maintened after chronic citalopram treatment (1 mg/kg/day during 14 days), but not for paroxetine. A chronic paroxetine treatment, lasting 14 days, but not citalopram, augmented the size-effect observed in the FST.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF