Analyse des mécanismes d'action de composés inhibiteurs de l'expression de cytokines inflammatoires (identification de composés d'intérêt thérapeutique)

Le TNF-a est une cytokine pro-inflammatoire pivot dans la persistance de la polyarthrite rhumatoïde (PR) ou de la maladie de Crohn (MC). Sa neutralisation est bénéfique dans la plupart de ces maladies, comme l'atteste l'efficacité des thérapies basées sur l'utilisation des anticorps anti-TNF-a dans la PR ou la MC. Néanmoins, les traitements actuels ne sont pas efficaces chez tous les patients et sont à l'origine de nombreux effets secondaires. La première partie de ce travail a permis, par criblage d'une banque de molécules originales de 1600 composés sur cellules mononucléées humaines, d'identifier de nouveaux composés d'intérêts dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques. Quatre composés inhibiteurs du TNF-a et/ou de l'IL-1b in vitro exercent, sans toxicité apparente, une importante activité inhibitrice du TNF-a dans un modèle animal d'inflammation aiguë. L'étude des voies de signalisation contrôlant l'expression du TNF-a dans la lignée monocytaire THP-1 a mis en évidence une activité transcriptionnelle pour deux de ces composés. L'un d'entre eux inhibe également partiellement la translocation du NF-kB. Par ailleurs, l'étude de dérivés structuraux de ces composés nous a permis d'identifier un inhibiteur du TNF-a plus actif in vivo que le composé d'origine. Dans la seconde partie de ce travail, l'étude du Celastrol, un composé triterpénique pentacyclique naturel, a révélé une importante activité inhibitrice de la libération du TNF-a, de l'IL-1b, de l'IL-6 et de l'IL-8 par des cellules mononucléées. L'analyse de son mécanisme d'action sur cellules THP-1 suggère une modulation des transcrits du TNF-a, aux niveaux pré- et post-transcriptionnels, par une inhibition des voies NF-kB et p38. L'ensemble de ces résultats indique que le Celastrol et les quatre molécules issues du criblage ont des profils d'activité d'intérêt dans le traitement des maladies inflammatoires chroniquesSTRASBOURG ILLKIRCH-Pharmacie (672182101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF