Transformations de phases à l'état solide de matériaux pharmaceutiques (la fanansérine et la tréhalose)

Les procédés de formulation pharmaceutiques nécessitent souvent l'application de sollicitations extérieures comme le broyage mécanique ou la désolvatation. Ces perturbations sont susceptibles de modifier par exemple la structure, la solubilité, et donc la biodisponibilité des composés. Nous présentons une étude des transformations de phases induites par broyage et déshydratation de deux composés pharmaceutiques: la fanansérine, un anxiolytique synthétisé par Aventis Pharma et le tréhalose, un disaccharide activement étudié pour ses facultés bioprotectrices. Nous avons étudié le comportement sous broyage des polymorphes III et IV de la fanansérine. Un broyage au-dessus de la température de transition vitreuse Tg provoque une transformation vers la phase cristalline l ; un broyage en dessous de Tgentraîne l' amorphisation du composé. L'état final semble indépendant de la forme cristalline de départ (III ou IV). Nous montrons également que les états atteints par broyage ne sont pas des états d'équilibre thermodynamique du système, mais des états stationnaires dont la stabilité hors broyage est limitée. La deuxième partie de ce mémoire est consacrée au tréhalose. Nous avons d'abord clarifié la nature structurale des phases obtenues par déshydratation du tréhalose dihydrate: une déshydratation par chauffage rapide provoque l'amorphisation du composé, tandis qu'un chauffage lent entraîne la formation de la phase cristalline métastable TQ' Nous avons également évalué l'influence de la température et du débit des molécules d'eau s'évacuant du cristal sur la nature de l'anhydre issu de la déshydratation. Ce deuxième paramètre s'est avéré jouer un rôle important, mais non exclusif: dans le contrôle de la structure de l'anhydre finalement obtenu. Nous avons aussi montré, pour la première fois, que le broyage mécanique du tréhalose anhydre entraînait sa vitrification à l'état solide. La possibilité, pour un même composé, d'être vitrifié par plusieurs voies indépendantes (broyage, déshydratation, lyophilisation et trempe thermique du liquide) constitue un atout pour l'étude de l'état vitreux. Nos investigations diélectriques ont révélé dans le tréhalose deux processus de relaxations secondaires distincts, et des différences d'ordre dynamique entre les échantillons testés.LILLE1-BU (590092102) / SudocSudocFranceF