Les altérations des gènes de la famille TP53, de la prédisposition génétique aux cancers aux anomalies de l'embryogénèse

Le syndrome de Li-Fraumeni (LFS), touchant l'enfant et l'adulte jeune, représente l'une des prédispositions génétiques aux cancers les plus dévastatrices et se caractérise par un large spectre de tumeurs à développement précoce, en particulier des sarcomes, des corticosurrénalomes et des cancers du sein préménopausiques. Ce syndrome résulte généralement de mutations du gène TP53, mais dans certaines familles l'altération sous?jacente reste indéterminée. Dans un premier temps nous avons recherché ces altérations et mis au point une nouvelle technique de QMPSF (quantitative multiplex PCR of short fluorescent fragments) qui a permis de détecter la disparition d'une copie de TP53 dans une grande famille française. Cette découverte permettra d'adapter la prise en charge de ces patients. Cette technique a aussi permis de détecter une altération homozygote du gène MSH2 à l'origine du développement de tumeurs infantiles, mettant en avant l'importance de considérer l'hypothèse d'une altération homozygote des gènes de réparation de l'ADN dans les familles présentant des tumeurs précoces du système nerveux central et des tumeurs hématologiques. Dans une seconde partie nous avons analysé TP63, homologue de TP53, qui s'est avéré ne pas être impliqué dans le LFS mais dans le développement embryonnaire. Nous avons détecté des mutations de TP63 dans différents syndromes malformatifs de type EEC (Ectrodactyly, Ectodermal dysplasia and Cleft lip/palate), montrant en particulier que les altérations de TP63 sont à l'origine d'un large spectre de symptomes. Nous avons testé in vitro l'effet de ces mutations sur l'interaction entre TP53 et TP63 et avons montré que la plupart des mutations de TP63 lèvent l'effet transdominant négatif des isoformes ?Np63 sur TP53 et que cet effet transdominant négatif ne passerait pas par une compétition pour les séquences cibles de TP53. Les gènes de la famille TP53 semblent donc impliqués à la fois dans des voies de développement et de cancérisationThe Li-Fraumeni syndrome (LFS), affecting children and young adults, represents one of the most devastating genetic predispositions to cancers and is characterised by a wide spectrum of early onset malignancies including sarcomas, adrenocortical tumours, and premenopausal breast cancers. This syndrome results generally from TP53 gene mutations, however in a fraction of LFS families the underlying alteration remains indeterminate. First we searched for these alterations and we developped a new QMPSF (quantitative multiplex PCR of short fluorescent fragments) method which allowed us to detect the loss of one copy of TP53 in a large french family. This discovery will allow to adapt the medical treatment of these patients. This method allowed us to detect a homozygous alteration of MSH2 in children tumors, indicating that the presence of homozygous mutations of the different MMR genes must be considered in families with early-onset CNS tumors and hematological malignancies. Second, we analyzed TP63, a TP53 homolog not involved in the LFS but in the embryonic development. We detected TP63 mutations in different EEC-like syndromes (Ectrodactyly, Ectodermal dysplasia and Cleft lip/palate), indicating that TP63 alterations are the cause of a large spectrum of symptoms. We tested in vitro the effect of these mutations on the interaction between TP53 and TP63 and we showed that most of TP63 mutations remove the transdominant negative effect of ?Np63 isoforms on TP53 and that this transdominant negative effect does not act through a competition for the TP53 response elements. Therefore, the TP53 family genes seem involved in development and cancerROUEN-BU Sciences (764512102) / SudocSudocFranceF