Contribution à l'étude du rôle du récepteur à l'antigène des cellules B dans l'hypermutation somatique et la commutation isotypique

L'hypermutation somatique et la communication isotypique sont deux volets essentiels de la maturation de la réponse immunitaire. De nombreux travaux se sont intéressés à ces processus sous leurs aspects transcriptionnels, notamment aux éléments cis-régulateurs, mais très peu de données concernant l'implication du récepteur à l'antigène des cellules B (BCR) sont aujourd'hui disponibles. Dans une première partie, nous nous sommes intéressés à la capacité d'IgM et d'IgA, de même affinité pour le même antigène, d'induire in vitro l'hypermutation somatique dans la lignée humaine BL2. Nous avons trouvé que les deux isotypes pouvaient induire l'hypermutation mais de manière dose-dépendante. Dans la deuxième partie, nous avons utilisé des BCRs natifs et chimériques pour étudier le rôle des domaines cytoplasmiques des isotypes commutés dans la transduction du signal et la down-modulation. Nous avons trouvé que ces domaines ne traduisaient pas de signal, mais qu'ils assuraient la down-modulation de leur BCR de manière strictement dépendante de la tyrosine conservée dans ces domaines, révélant ainsi un rôle régulateur de cette tyrosine. Dans le but d'évaluer le rôle de l'hétérodimère Ig"/Igb dans la mémoire immunologique, en l'absence totale des domaines cytoplasmiques des isotypes non-IgM/IgD, nous avons cherché à bloquer la commutation isotypique. Nous avons délété, par recombinaison homologue, la majeure partie de l'intron I:-C:. L'analyse des souris obtenues a révélé une sévère diminution de la commutation isotypique, mais pas un blocage complet, avec un décalage significatif des sites donneurs de commutation vers l'exon I:, et une absence quasi-totale des mutations introduites par AIDLIMOGES-BU Sciences (870852109) / SudocSudocFranceF