Effets pharmacologiques des polyphénols végétaux sur la vasomotricité et études des mécanismes dans un modèle de vaisseaux humains reconstitués par ingénierie tissulaire

LES PATHOLOGIES CARDIO-VASCULAIRES RESTENT A CE JOUR LA PREMIERE CAUSE DE MORTALITE DANS LES PAYS INDUSTRIALISES. DE NOMBREUSES ETUDES EPIDEMIOLOGIQUES ONT DECRIT UNE CORRELATION INVERSE ENTRE LA CONSOMMATION DE POLYPHENOLS VEGETAUX ET L'INCIDENCE DES MALADIES CARDIO-VASCULAIRES. L'OBJECTIF DE CETTE THESE ETAIT DE DETERMINER LES EFFETS D'UN TRAITEMENT PAR DES EXTRAITS POLYPHENOLIQUES DU VIN CHEZ LE RAT, SUR LES PARAMETRES HEMODYNAMIQUES ET LA REACTIVITE VASCULAIRE, ET DE DETERMINER LES EFFETS DES POLYPHENOLS SUR UN EQUIVALENT VASCULAIRE HUMAIN OBTENU PAR INGENIERIE TISSULAIRE. LE TRAITEMENT PAR LES POLYPHENOLS CHEZ LE RAT PROVOQUE UNE BAISSE DE LA PRESSION ARTERIELLE, ASSOCIEE A UNE AMELIORATION DE LA FONCTION ENDOTHELIALE, PAR UN MECANISME DEPENDANT DU MONOXYDE D'AZOTE (NO). LE TRAITEMENT PAR LES POLYPHENOLS NE MODIFIE PAS LA REPONSE CONTRACTILE DE L'AORTE DE RAT INTACTE. CEPENDANT, IL A ETE OBSERVE UN MECANISME DE COMPENSATION ENTRE LA PRODUCTION D'UN FACTEUR CONTRACTURANT ENDOTHELIAL ET LA PRODUCTION DE NO EXTRA-ENDOTHELIAL, ASSOCIE A UNE AUGMENTATION DE L'EXPRESSION DE LA CYCLO-OXYGENASE 2 ET DE LA NO-SYNTHASE INDUCTIBLE DANS LA PAROI VASCULAIRE. NOUS AVONS PU RECONSTRUIRE UNE MEDIA HUMAINE (MR), DE FORME TUBULAIRE, QUI PRESENTE LES MEMES CARACTERISTIQUES QU'UN TISSU D'ORIGINE. LE TRAITEMENT PAR LES POLYPHENOLS DE MR VEINEUSE ENTRAINE UNE POTENTIALISATION DE LA REPONSE CONTRACTILE, PAR UN MECANISME FAISANT INTERVENIR LA VOIE DE LA RHO-KINASE, ET UNE AUGMENTATION DE L'ACTIVITE DE LA MLCK. EN REVANCHE, SUR LES MR ARTERIELLES, LES POLYPHENOLS DIMINUENT LA CONTRACTION INDUITE PAR L'HISTAMINE, PAR UN MECANISME SENSIBLE A LA PRODUCTION D'ANIONS SUPEROXYDES, ASSOCIE A UNE INHIBITION DE LA VOIE RHO-KINASE, ET A UNE DIMINUTION DE L'EXPRESSION DE LA MLCK ET DE L'ACTINE. CES INFORMATIONS PRESENTENT UN CARACTERE INDISPENSABLE DANS LE DEVELOPPEMENT DE NOUVELLES THERAPEUTIQUES DANS LE CADRE DE LA PREVENTION ET LE TRAITEMENT DES AFFECTIONS VASCULAIRES.CARDIOVASCULAR DISEASES ARE THE MOST IMPORTANT CAUSE OF MORTALITY IN INDUSTRIAL COUNTRY. SEVERAL EPIDEMIOLOGICAL STUDIES HAVE SHOWN A RELATION BETWEEN DIETARY POLYPHENOLS CONSUMPTION AND DECREASE IN CARDIOVASCULAR DISEASE. THE AIM OF THIS THESIS WAS TO STUDY THE EFFECT OF WINE POLYPHENOLICS EXTRACTS TREATMENT IN RATS ON VASOMOTRICITY, AND TO DETERMINE VASCULAR POLYPHENOLS EFFECTS IN HUMAN TISSUE-ENGINEERED BLOOD VESSEL. POLYPHENOLS-TREATMENT IN RATS DECREASES BLOOD PRESSURE AND IMPROVES ENDOTHELIUM FUNCTION, BY A NITRIC OXIDE (NO)-DEPENDENT MECHANISM. BY CONTRAST, POLYPHENOLS TREATMENT DOES NOT ALTER CONTRACTILITY OF INTACT RAT AORTA. HOWEVER, IT HAS BEEN OBSERVED AN INCREASE IN EXPRESSION OF CYCLO-OXYGENASE 2 WITH SUBSEQUENT INCREASE RELEASE OF ENDOTHELIAL THROMBOXANE A2 WHICH OPPOSE THE NO-INDUCED HYPOREACTIVITY OF THE AORTA TO NOREPINEPHRINE, WHICH IS CONSEQUENT TO INCREASED INOS EXPRESSION. WE HAVE PRODUCED A HUMAN TISSUE-ENGINEERED VASCULAR MEDIA (TEVM) FROM VEIN AND ARTERY SMOOTH MUSCLE CELLS, WITH THE SAME CHARACTERISTICS THAN A NATIVE TISSUE. VENOUS TEVM TREATMENT BY POLYPHENOLS INDUCES A POTENTIATION OF CONTRACTION BY A RHO-KINASE DEPENDENT MECHANISM AND AN INCREASE IN MLCK ACTIVITY. BY CONTRAST, POLYPHENOLS TREATMENT IN ARTERIAL TEVM DECREASES HISTAMINE-INDUCED CONTRACTION BY A SUPEROXYDES ANIONS SENSITIVE MECHANISM AND AN INHIBITION OF RHO-KINASE PATHWAY. THIS EFFECT WAS ASSOCIATED WITH A DECREASE IN MLCK AND ACTIN EXPRESSION. THESE CARDIOVASCULAR EFFECTS OF POLYPHENOLS MAY CONTRIBUTE TO DEVELOP NEW THERAPEUTIC IN PREVENTION AND TREATMENT OF VASCULAR DISEASE.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceCanadaFRC