Intégration de la modélisation moléculaire et de la résonance magnétique nucléaire dans la conception rationnelle de ligands

La conception de ligands susceptibles de se lier avec une forte affinité à des régions clefs de macromolécules biologiques afin de modifier leur activité est à la base des stratégies de développement de molécules d'intérêt thérapeutique. La conception de ligand basée sur la structure de la cible combine l'usage de l'information structurale sur la cible biologique et les principes physiques de l'interaction intermoléculaire. La génomique structurale a pour ambition la détermination de la structure d'un grand nombre de protéines, et donc d'un grand nombre de cibles thérapeutiques potentielles. Les approches de conception de ligand basée sur la structure peuvent efficacement être mises à profit dans cette perspective. Les aspects de conception rationnelle et de détermination de structures spatiales de macromolécules biologiques, sont abordés.Les travaux présentés consistent en la prise en compte de la solvatation dans le classement de sites de liaison identifiés pour des fragments moléculaires par le programme MCSS. Cette prise en compte permet d'obtenir un classement réaliste validé par une étude RMN menée en parallèle et indépendamment au sein de la société Sanofi-Synthélabo. Un algorithme original de groupement basé sur les interactions de vdWaals ligand-cible a été développé. La robustesse de l'approche incluant la solvatation a été testée avec succès sur un complexe ARN/aminoglycoside. L'aspect RMN est abordé par l'étude théorique de l'effet des ponts disulfures sur le déplacement chimique des protons par calculs quantiques afin de mettre au point un jeu d'équations simples reflétant les différentes contributions physiques influençant le déplacement chimique. Enfin, les deux axes de développement théorique sont utilisés conjointement, à nouveau dans le cadre d'un complexe ARN/antibiotique, pour étudier les possibilités pratiques d'utilisation de l'information expérimentale de déplacement chimique pour le tri des sites identifiés par MCSS.Designing ligands that bind with high affnity to biological macromolecules' key regions in order to modify their activity is a key process in the design of pharmaceutical molecules. Structure-based ligand design combines structural information regarding the biological target and intermolecular interactions' physical principles. Structural genomics is aimed at fast structure determination of a large number of proteins, and consequently, a great number of protential therapeutic targets. Structure-based ligand design approaches will be of great help in this perspective.Rational ligand design and biological macromolecules' structure determination are two aspects studied in this thesis. The work presented here consists in the inclusion of solvation effects in the ranking of the molecular fragments' binding modes identified by the program MCSS. Taking the solvation into account led to a realistic ranking of the binding modes that has been validated by a NMR study performed independently at Sanofi-Synthélabo. An original clustering algorithm based on the van der Waals interactions between the fragments and the target has been developped and the whole procedure has been automatized and can be distributed on several comuters with one or more processors across a network. The method's robustness was successfully tested on an aminoglycoside/RNA complex. The NMR aspect of this work is approached through the theoretical study of the effect of disulfide bridges on proton chemical shift by quantum calculations in order to define somple equations that model the physical contributions influencing proton chemical shift. In a last part, the two axis developped here are used in the framework of an antibiotics/RNA complex to study the possible use of experimental chemical shift data to filter the binding modes identified by MCSS.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF