Implication des gènes des SREBP et de la SCAP dans le déterminisme génétique de l'athérosclérose

L'athérosclérose, par ses complications telles que les cardiopathies ischémiques et les accidents vasculaires cérébraux, constitue l'une des premières causes de mortalité dans le monde. Ainsi, comprendre les mécanismes mis en jeu dans cette pathologie apparaît comme un enjeu majeur de santé publique. Dans cette optique, notre travail a suivi deux approches. La première, plus appliquée, a cherché à identifier de nouveaux variants génétiques des SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Protein) et de la SCAP (SREBP Clivage Activating Protein) puis à étudier leur impact sur les profils lipidique et clinique de sujets hypercholestérolémiques. Nous avons ainsi pu mettre en évidence que certains polymorphismes des gènes étudiés sont associés aux variations de la glycémie à jeun, de l'index de masse corporelle, des paramètres lipidiques et de l'épaisseur intima-média ; ces associations étant observées dans les analyses génotypiques et/ou haplotypiques réalisées pour ce travail. Dans un second temps, par une approche plus fondamentale, nous avons voulu caractériser les mécanismes moléculaires engagés dans le transport intracellulaire du cholestérol et leurs implications dans le maintien de l'homéostasie cellulaire du cholestérol. Nous avons montré l'importance du transport vésiculaire dépendant de la dynamine dans le trafic intracellulaire du cholestérol et, par conséquent, dans la régulation de l'expression des gènes sensibles aux stérols. En conclusion, notre étude a permis de caractériser de nouveaux gènes candidats dans le déterminisme génétique de l'athérosclérose et d'identifier la dynamine comme un acteur de la régulation du transport intracellulaire de cholestérol. Ces résultats permettent d'envisager des perspectives expérimentales mais également diagnostiques (détermination polymorphique des sujets à haut risque cardiovasculaire) et thérapeutiques (identification de nouvelles cibles pharmacologiques pour les traitement de l'athérosclérose)An estimated 17 million people die of cardiovascular diseases every year in the world, among which approximately 13 million deaths are attributable to atherosclerosis. Thus, understanding mechanisms involved in this pathology represents a major stake in public health. In this context, our work followed two approaches. First, we have characterized the polymorphic structure of SREBPs (Sterol Regulatory Element Binding Proteins) and SCAP (SREBP Cleavage Activating Protein) in order to study the impact of observed genetic variants on biological and clinical profiles of hypercholesterolemic subjects. Our genotypic and haplotypic studies showed that some polymorphisms were associated with lipid parameters, carotid IMT (Intima Media Thickness), fasting glucose, and BMI (Body Mass Index). Second, a more fundamental approach consisted in a better characterization of the molecular mechanisms involved in intracellular cholesterol transport. In this purpose, we examined the role of clathrin- and dynamin-dependent trafficking in the transport of exogenous LDL-derived cholesterol and in cellular cholesterol homeostasis. Thus, we showed a major role for dynamin-dependent vesicular trafficking in cellular cholesterol distribution and homeostasis. In conclusion, our study allowed the characterization of new candidate genes in the genetic determinism of atherosclerosis and the identification of dynamin as a new and crucial actor in the regulation of intracellular cholesterol transport. These results allow to envisage experimental perspectives and will also contribute to the design of new diagnostic and therapeutic approachesCHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF