Analogues de nucléosides cytotoxiques (mécanismes de résistance et stratégies de réversion)

Les analogues de nucléosides constituent une classe importante d'agents thérapeutiques dans le traitement de leucémies et des cancers. Cependant les mécanismes de résistance à ces molécules sont encore mal connus. A ce titre, des récents travaux publiés par notre équipe démontrent que la résistance aux analogues de nucléosides serait associée à la diminution de l'enzyme d'activation désoxycytidine kinase (dCK) ainsi qu'à la surexpression d'une 5-nucléotidase cytosolique (cN-II) dans des modèles cellulaires. Ces deux phénomènes pourraient concourir à diminuer les concentrations intracellulaires en métabolites phosphorylés. Au cours de ce travail de thèse nous avons: 1) confirmé le rôle de la dCK et la cN-II dans des modèles cellulaires de résistance aux analogues de nucléosides; 2) déterminé l'importance relative des facteurs impliqués dans la résistance aux analogues de nucléosides dans les échantillons cliniques; 3) contourné la résistance cellulaire secondaire à un déficit d'expression de la dCK en utilisant des composés structuralement apparentés aux 5'-mononucléotides. A terme la meilleure compréhension des mécanismes de résistance existant chez un patient donné et la disponibilité de moyens thérapeutiques insensibles à ces mécanismes devraient permettre d'améliorer le traitement des néoplasiesLYON1-BU.Sciences (692662101) / SudocSudocFranceF