Etude des fonctions cardiovasculaires du récepteur de la sérotonine 5-HT2B et de ses interactions avec les hormones ovariennes et la synthèse de monoxyde d'azote (NO)

Les anomalies congénitales induites par la délétion du gène du récepteur de la sérotonine 5-HT2B conduisent au développement d une cardiomyopathie dilatée chez les souris mâles adultes.Les souris femelles knock-out (KO) pour le récepteur 5-HT2B étant moins affectées que les mâles KO, concernant le phénotype cardiaque, nous avons évalué le pouvoir cardioprotecteur des hormones ovariennes. Nous avons montré que l ovariectomie à la puberté, entraîne une accélération de l'hypertrophie développementale mais indépendamment du récepteur 5-HT2B. Par conséquent les hormones ovariennes ne protègent pas les femelles KO pour le récepteur 5-HT2B de la cardiomyopathie dilatée.En absence d'altération fonctionnelle cardiaque apparente, les femelles KO ont été utilisées pour l'étude des fonctions vasculaires du récepteur 5-HT2B. L'induction d'une hypertension artérielle, par inhibition chronique des Nitric Oxide Synthases (NOSs), a permis la mise en évidence du caractère multi-phasique de ce modèle d'hypertension. Alors que les femelles sauvages développent deux phases d'hypertension, les femelles KO ne développent qu'une seule phase, suggérant que le récepteur 5-HT2B est impliqué dans le développement de l'une de ces phases. Les femelles KO sont plus sensibles à court terme, mais, paradoxalement, moins sensibles à long terme que les femelles sauvages vis-à-vis de l hypertension par inhibition des NOSs. La protection à long terme confirme le rôle majeur du récepteur 5-HT2B dans l étiologie de l hypertension artérielle chronique. L'hypersensibilité à court terme des femelles KO est reliée à un défaut de compliance artérielle spécifique de l'inhibition des NOSs et à la réduction de 30% de l activité basale des NOSs endothéliales au niveau de l aorte.En conclusion, le récepteur 5-HT2B participe au contrôle de la pression artérielle notamment en modulant le tonus vasculaire de base et en participant, indépendamment, à l étiologie de l hypertension artérielle chronique.5-HT2B receptor knockout (KO) mice display congenital cardiac defects leading to dilated cardiomyopathy in adult KO males.Because 5-HT2B-KO females exhibit a less severe cardiac phenotype than KO males, we investigated the potential cardioprotective role of ovarian hormones in 5-HT2B-KO females. Bilateral ovariectomy, at puberty, induced an accelerated developmental cardiac hypertrophy but independently of the 5-HT2B receptor. Consequently, ovarian hormones are not the cause of gender difference in KO mice.Taking advantage of apparent normal cardiac function in KO females, we investigated the vascular function of the 5-HT2B receptor in vivo. Using, the chronic NOS (Nitric Oxide Synthase) inhibition induced-hypertension model, we describe for the first time, two independent phases of hypertension in wild type mice. Surprisingly, KO females display only one phase, indicating that the 5-HT2B receptor is necessary for one of the two phases of NOS-inhibition-induced hypertension. Moreover, KO females exhibit an hypersensitivity to NOS inhibition in the first phase of hypertension compare to wild type females but, paradoxically, they are protected from the second phase of hypertension. This protection confirms the major role of the 5-HT2B receptor in etiology of hypertension. Finally, we have shown that hypersensitivity to short term NOS inhibition is specifically associated to a decrease of vascular compliance and to a 30% reduction of basal endothelial NOS activity in aorta of KO females compare to wild type.We conclude that the 5-HT2B receptor is involved in blood pressure regulation by controlling basal vascular tonus, trough NOS activation, and independently participates to the development of long-term hypertension.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF