Rôle de l interleukine 6 dans les interations cardiomyocytes-fibroblastes murins au cours du remodelage myocardique in vitro

L hypertrophie cardiaque est un processus adaptatif du cœur caractérisé par une augmentation de la taille des cardiomyocytes (CMs), une prolifération des fibroblastes (FCs) et le développement d une fibrose. Ce remodelage myocardique est régulé par des facteurs qui ont une action autocrine et /ou paracrine sur les CMs et les FCs. Parmi ces facteurs, les cytokines de la famille de l interleukine 6 (IL-6) semblent jouer un rôle important. De ce fait, la caractérisation des interactions entre les CMs et les FCs in vitro et l étude du rôle de l IL-6 ont constitué les objectifs de ce travail. Afin de réaliser cette étude, nous avons développé un modèle de dédifférenciation de CMs murins adultes en culture primaire et en coculture avec des FCs, modèle reconnu pour l étude de l hypertrophie cardiaque cellulaire in vitro. Sur ce modèle, nous avons montré que l hypertrophie des CMs est significativement améliorée en présence de FCs, et que les CMs modulent aussi l adhésion et/ou la prolifération des FCs. Dans ces conditions de coculture, de fortes concentrations en IL-6 sont détectées, supérieures à celles mesurées dans les milieux des cultures de CMs et de FCs. Nous avons alors cherché à préciser le rôle de l IL-6 dans les interactions entre les CMs et les FCs, et à vérifier si les effets induits par l IL-6 impliquent l angiotensine II (Ang II). Pour cela nous avons traité les milieux de culture avec des antagonistes de l IL-6, de la gp130, sous-unité transductrice commune aux cytokines de la famille de l interleukine-6, et du récepteur AT1 de l angiotensine II. Nos résultats montrent que l IL-6 et la gp130 sont exprimées dans les CMs et les FCs en culture et que l IL-6, secrétée par les CMs, induit l hypertrophie des CMs selon un mode autocrine et la prolifération des FCs selon un mode paracrine; l Ang II, principalement produite par les FCs, serait impliquée dans ce processus. Par ailleurs, afin d analyser le mode d action de l IL-6 dans l induction du remodelage des cardiomyocytes, nous avons analysé les effets de l IL-6 sur le courant calcique de type L et la concentration en calcium intracellulaire des CMs murins adultes. Nos résultats montrent que l IL-6 n a pas d effet à court terme mais après 24 heures de traitement, elle augmente significativement la densité du courant calcique de type L mesuré dans la configuration cellule entière du patch-clamp ainsi que le rapport de la fluorescence mesurée avec la sonde indo-1. En conclusion, l ensemble de nos résultats montre que l IL-6 est une cytokine très fortement impliquée dans les interactions complexes qui s établissent entre myocytes et non-myocytes au cours du remodelage myocardique en contrôlant à la fois le processus hypertrophique des cellules contractiles et le processus de prolifération des fibroblastes.POITIERS-BU Sciences (861942102) / SudocSudocFranceF