Fonctions anti-prolifératives de la protéine suppressive de tumeur p14ARF dans les cancers broncho-pulmonaires (contribution de la protéine du rétinoblastome Rb)

Il est clairement établi que p14ARF fait 'partie d'un réseau linéaire p14ARF/MDM2Ip53 capable d'inhiber la croissance cellulaire en réponse aux activations oncogéniques. Cependant, son inactivation est fréquemment retrouvée dans les cancers broncho-pulmonaires exprimant une protéine p53 mutée ce qui nous a conduit à émettre l'hypothèse que p14ARF pouvait présenter des fonctions biologiques indépendantes de p53. Dans cette étude, nous avons montré que p14ARF est capable d'inhiber la croissance de lignées tumorales pulmonaires humaines nulles pour p53 en induisant un arrêt du cycle cellulaire en phase G2 précédant la survenue d'une apoptose, et conduisant à la régression de tumeurs in vivo chez la souris nude. Différents travaux nous ayant conduit à envisager la protéine du rétinoblastome (Rb) comme un médiateur de l'activité anti-proliférative de p14ARF indépendante de p53, nous avons recherché l'existence de relations directes entre ces deux protéines. Dans ce cadre, nous avons montré que l'acétylation de Rb médiée par l'histone acétyltransférase TipOO conduit à sa dégradation par le protéasome et avons mis en évidence qu'en inhibant ce processus, p14ARF stabilise la protéine Rb dans les cellules. Enfin, nous avons montré que le traitement de cellules tumorales bronchiques humaines avec des agents alkylants induit l'accumulation de Rb sous une forme hypoacétylée de façon dépendante de p14ARF. L'ensemble de ces travaux situe donc p14ARF comme un régulateur majeur de la croissance cellulaire quelque soit le statut de p53, et identifie donc un nouveau mécanisme par lequel p14ARF contrôle la voie Rb pour médier son activité anti-proliferative.GRENOBLE1-BU Sciences (384212103) / SudocSudocFranceF