Localisation sub-cellulaire des facteurs de transcription STAT5a et b et implication au cours de l'hématopoïèse maligne

Les facteurs de transcription STAT5a et STAT5b (Signal Transducer and Activator of Transcription) sont impliqués dans la régulation de la prolifération, de la différenciation et/ou de la résistance à l'apoptose, dans les cellules hématopoïétiques, via leur activation par un large panel de cytokines. En outre les protéines ST A T5 sont la cible de nombreuses tyrosines kinases oncogéniques associées à des désordres myéloprolifératifs. En particulier l'activation constitutive de la protéine ST AT5b a été mise en évidence dans la lignée érythroleucémique K562 et des études ont montré le rôle central joué par ST A T5 dans la leucémogenèse induite par la protéine de fusion BCR-ABL responsable de la genèse de la LMC. D'autre part on il existe une activation constitutive des facteurs ST A T5 dans une proportion de LAM allant jusqu'à 80%. Durant ce travail de thèse, nous avons entrepris une étude de la distribution sub-cellulaire des facteurs de transcription ST A T5a et b dans les cellules blastiques de 70 patients (majoritairement des LAM) par une méthode immunocytochimique. Nous avons mis en évidence l'existence d'une localisation nucléolaire des formes r3 tronquées en C-terminal des protéines ST A T5 restreinte aux LAM5 et aux LMC et retrouvée dans les cellules de la lignée K562. D'autre part nous avons montré que cette localisation n'était pas le fait d'une activation par l'oncoprotéine de fusion BCR-ABL, et qu'elle n'était pas affectée par une inhibition de la dégradation protéique dépendante du protéosome. Il s'agit, à notre connaissance, de la première description d'une localisation nucléolaire d'une protéine de la famille ST AT. Celle-ci étant restreinte aux LAM5 et aux LMC, on peut supposé qu'elle puisse prendre part au phénotype leucémique.NANCY1-SCD Medecine (545472101) / SudocSudocFranceF