Caractérisation et préformulation de prodrogues glycérolipidiques de la didanosine pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine

La didanosine, inhibiteur de la transcriptase inverse, est employée dans le traitement de fond du VIH par voie orale. Cet analogue nucléosidique possède une faible biodisponibilité. D'autre part, la didanosine, qui nécessite d'être triphosphorylée par des kinases cellulaires pour être active, présente une première étape de phosphorylation limitante. Afin de contourner ces problèmes, il a été décidé de synthétiser deux prodrogues glycérolipidiques (l'une phosphatée, l'autre non phosphatée) de cette molécule. De tels analogues de triglycérides alimentaires pourraient subir la même voie métabolique qu'eux. Quatre formulations sont décrites dans la littérature pour encapsuler ce type de prodrogue : les (micro)émulsions, les systèmes auto-émulsifiants, les solutions micellaires ainsi que les liposomes. Au cours de ce travail, il a été réalisé l'optimisation des synthèses des prodrogues. Puis, il est apparu intéressant de déterminer leur pureté avant de mettre au point une méthode de dosage par CLHP/UV pour chacune d'entre elles. Ces méthodes de dosage ont permis les caractérisations physico chimiques (solubilité dans l'eau, dans les huiles et coefficient de partage) des prodrogues également complétées par l'analyse calorimétrique différentielle, puis d'évaluer l'efficacité des formulations envisagées. Les prodrogues étant très amphiphiles, seule l'encapsulation par les liposomes de DPPC (dipalmitoylphosphatidylcholine) s'est révélée efficace. Les méthodes d'encapsulation et de dosage disponibles permettront d'apprécier la pertinence du concept de prodrogues glycérolipidiques mimant le métabolisme des triglycérides alimentaires par des essais in vitro sur modèle de passage transmembranaire de type CaCo-2.CHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocSudocFranceF