Phosphorylation des récepteurs nucléaires des rétinoïdes par le facteur général de transcription TFIIH (Intégration du signal AMPc et communication intramoléculaire)

Les rétinoïdes (dérivés de la vitamine A) agissent via deux familles de récepteurs nucléaires: les RAR (abg) et les RXR (abg). Ces récepteurs sont des activateurs de transcription inductibles par leur ligand. Cependant, ce sont également des intégrateurs de réseaux de communication complexes notamment via les évènements de phosphorylation dont ils sont la cible.En particulier, le domaine de transactivation N-ter ligand-indépendant AF-1 est phosphorylé par la kinase cycline-dépendante cdk7 localisée au sein du facteur général de transcription TFIIH; ce qui constitue un évènement crucial pour la transactivation par les RAR. Dans le cas de hRARa, j'ai montré que cette phosphorylation résulte de l'ancrage de ce complexe au récepteur par la sous-unité cycline H qui reconnaît le domaine de liaison du ligand (LBD) de manière ligand-indépendante, et permet ainsi l'établissement d'une communication intramoléculaire, au sein du récepteur, allant du LBD au domaine AF-1. De plus, j'ai également mis en évidence que cette interaction avec la cycline H permet l'intégration d'informations régulatrices provenant de la voie de signalisation AMPc/PKA. Nous avons aussi pu montrer que la phosphorylation d'un co-activateur (i.e. SRC-3) pouvait également avoir des conséquences sur la transactivation via RARa de manière isotype-spécifique. Dans leur ensemble, mes travaux suggèrent que les évènements de phosphorylation participeraient à l'établissement d'une horloge moléculaire permettant le contrôle de l'ampleur de la transactivation par les RAR.Two families of nuclear receptors mediate retinoids action: RARs (ab and g and RXRs (ab and g . These receptors are ligand inducible transcription activators. They can also integrate informations from complex communication networks via the phosphorylation events they may undergo. Most interestingly, the N-terminal ligand-independant transactivation domain AF-1 is phosphorylated by the cyclin-dependant kinase cdk7 within the general transcription factor TFIIH and this event is crucial for RAR-mediated transactivation. I've demonstrated that this phosphorylation is a consequence of the cyclin H subunit ligand-independant docking to the ligand-binding domain (LBD) of the receptor. Furthermore, I've shown that this cyclin H/RAR interaction establish an intramolecular communication pathway from the LBD to the AF-1. Finally, I've also shown that cyclin H interaction allows integration of regulatory informations from the AMPc/PKA signaling pathway. Additionally, we demonstrated that phosphorylation of a co-activator (i.e. SRC-3) can as well regulate transactivation via hRARa in an isotype-specific fashion.Altogether, my results suggest that these phosphorylation events may be involved in the setting of a molecular clock that control the extend of RAR mediated transactivation.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF