La sulfirédoxine, une nouvelle enzyme illustrant les deux facettes biologiques de l'H2O2 (toxicité et signalisation)

DE TRÈS NOMBREUX PROCESSUS BIOLOGIQUES REPOSENT LES PROPRIÉTÉS REDOX DES RÉSIDUS CYSTÉINES, CE QUI SUPPOSE UN CONTRÔLE STRICT DE LEUR ÉTAT D'OXYDATION.AU COURS DE L'ANALYSE DE LA RÉPONSE TRANSCRIPTIONNELLE À L'H2O2 CHEZ S. CEREVISIAE, NOUS AVONS MIS EN ÉVIDENCE UNE NOUVELLE ACTIVITÉ ENZYMATIQUE, CONSERVÉE CHEZ LES EUCARYOTES, APPELÉE SULFIRÉDOXINE, RESPONSABLE DE LA RÉDUCTION DE LA FORME OXYDÉE EN ACIDE SULFINIQUE DES PEROXYRÉDOXINES, UNE SOUS FAMILLE DES PEROXYDASES À THIOL. CETTE MODIFICATION DE LA CYSTÉINE CATALYTIQUE DES PEROXYRÉDOXINES ÉTAIT CONSIDÉRÉE COMME IRRÉVERSIBLE, ABOUTISSANT À LA PERTE DE LEUR ACTIVITÉ. LA RÉDUCTION DE L'ACIDE SULFINIQUE PAR LA SULFIRÉDOXINES NÉCESSITE L'HYDROLYSE D'ATP ET LA PRÉSENCE D'UNE CYSTÉINE CATALYTIQUE DANS LA SULFIRÉDOXINE. CECI SUGGÈRE UN MÉCANISME TOUT À ORIGINAL, REPOSANT SUR LA FORMATION D'UNE FORME PHOSPHORYLÉE DE L'ACIDE SULFINIQUE ET D'UN THIOLSULFINATE.CHEZ S. CEREVISIAE, LE SEUL RÔLE PHYSIOLOGIQUE DÉMONTRÉ DE LA SULFIRÉDOXINE EST LA RÉPARATION DES PEROXYRÉDOXINES AU COURS D'UN STRESS OXYDANT. CEPENDANT, NOUS AVONS MONTRÉ CHEZ S. POMBE QUE L'OXYDATION DE LA PEROXYRÉDOXINE EN ACIDE SULFINIQUE ET SA RÉDUCTION PAR LA SULFIRÉDOXINE CONSTITUE UN MÉCANISME DE RÉGULATION DE L'UNE DES VOIES DE SIGNALISATION DE LA RÉPONSE À L'H2O2. CE MÉCANISME PERMET L'OXYDATION, VIA LA PEROXYRÉDOXINE, DU FACTEUR DE TRANSCRIPTION PAP1 UNIQUEMENT EN PRÉSENCE DE FAIBLES DOSES D'H2O2. ENFIN, NOUS AVONS PU MONTRER QUE LA SULFIRÉDOXINE EST FONCTIONNELLE CHEZ LES EUCARYOTES SUPÉRIEURS, MAMMIFÈRES ET PLANTES, CE QUI RENFORCE L'HYPOTHÈSE DE LEUR IMPLICATION DANS LES VOIES DE SIGNALISATION CELLULAIRE IMPLIQUANT LA PRODUCTION D'H2O2 INTRACELLULAIRE..NUMEROUS BIOLOGICAL PROCESSES ARE BASED ON REDOX PROPERTIES OF CYSTEINE RESIDUES, WHICH SUPPOSE A TIGHT CONTROL OF THE MODIFICATIONS OF THESE RESIDUES.THE STUDY OF THE TRANSCRIPTIONAL RESPONSE TO H2O2 IN S. CEREVISIAE IDENTIFIED A NEW ENZYMATIC ACTIVITY, NAMED SULFIREDOXIN, WHICH IS RESPONSIBLE OF THE REDUCTION OF THE SULFINIC ACID FORMED IN PEROXIREDOXINS, A SUB-FAMILY OF THIOL PEROXIDASES. THIS MODIFICATION OF THE ACTIVE SITE CYSTEINE OF PEROXIREDOXIN WAS CONSIDERED AS IRREVERSIBLE, LEADING TO THE LOST OF THEIR ACTIVITY.THE REDUCTION REACTION CATALYSED BY SULFIREDOXIN REQUIRES ATP HYDROLYSIS AND A CONSERVED ACTIVE SITE CYSTEINE RESIDUE. WE PROPOSE A NOVEL MECHANISM OF REDUCTION FOR THIS REACTION, INVOLVING AN ACTIVATION STEP OF THE SULFINIC ACID BY PHOSPHORYLATION FOLLOWED BY THE FORMATION OF A THIOLSULFINATE.IN S. CEREVISIAE, WE DEMONSTRATED A ROLE OF SULFIREDOXIN IN PROTEIN REPAIR DURING OXIDATIVE STRESS. IN S. POMBE, WE SHOW THAT PEROXIREDOXIN OXIDATION IN SULFINIC ACID FORM AND ITS REDUCTION BY SULFIREDOXIN IS A REGULATORY MECHANISM OF A CELL SIGNALLING PATHWAY IMPLICATED IN H2O2 RESPONSE. THIS REGULATION ALLOWS THE OXIDATION OF PAP1 TRANSCRIPTION FACTOR ONLY IN A SPECIFIC RANGE OF H2O2 CONCENTRATION.FINALLY, WE SHOW THAT SULFIREDOXIN IS CONSERVED AND FUNCTIONAL IN HIGHER EUKARYOTES, MAMMALS AND PLANTS, SUPPORTING THE HYPOTHESIS OF A BIOLOGICAL ROLE OF SULFIREDOXIN IN H2O2-BASED CELL SIGNALLING PATHWAYS.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF