Intérêt des retinoïdes dans le traitement différenciateur des cancers thyroïdiens en impasse thérapeutique (résultats cliniques et étude in vitro)

Au cours de leur évolution tumorale, certains cancers thyroïdiens différenciés (CTD) perdent leur capacité à fixer l'iode en raison d'une dé-différenciation cellulaire. Ces patients se trouvent alors en impasse thérapeutique puisque l'iode radioactif, seul traitement de ces cancers, devient inefficace. Les résultats de notre étude clinique démontrent l'intérêt d'une thérapeutique différenciatrice par rétinoïdes puisqu'une ré-induction de la fixation de l'iode a été observée chez 37 % des patients traités par l'acide rétinoïque 13-cis (AR 13-cis). Nous avons également mis en évidence une efficacité du bexarotène chez certains patients résistants à l'AR 13-cis. Cependant, l'effet sur la réponse tumorale a été très variable, parfois même variable selon les sites tumoraux chez un même patient, et cela indépendamment ou non de la fixation de l'iode et de la réponse du marqueur tumoral, la thyroglobuline. Afin de déterminer les facteurs moléculaires prédictifs d'une réponse à l'acide rétinoïque (AR), nous avons étudié l'effet de différents rétinoïdes sur la différenciation de deux lignées de cancers folliculaires de la thyroïde présentant des sensibilités distinctes à l'AR. L'AR tout-trans (ATRA) induit l'expression de gènes spécifiques des fonctions thyroïdiennes uniquement dans la lignée FTC133. L'étude de l'expression des récepteurs nucléaires à l'AR (RAR et RXR) montre une faible expression de l'isoforme RARb dans les deux lignées. Alors que le traitement par l'ATRA restaure l'expression de RARb dans la lignée sensible FTC133, seul un traitement par l'AR 13-cis ou le béxarotène, analogue spécifique de RXR, permet de lever cette inhibition dans la lignée FTC238. Ces résultats suggèrent que l'effet des rétinoïdes dans la différenciation des CTD dépend de la structure du rétinoïde et est lié à l'expression différentielle des RAR et RXR endogènes ainsi que de leur induction par l'AR. Une thérapeutique différenciatrice semble ainsi une stratégie prometteuse. Cependant, un ciblage des tumeurs et/ou des patients susceptibles de pouvoir en bénéficier est nécessaire.CHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocSudocFranceF