Conséquences pharmacotoxicologiques des variations d'activité et des polymorphismes génétiques des cytochromes P4503A et de la P-glycoprotéine en transplantation rénale

Une meilleure compréhension des variations du métabolisme des immunosuppresseurs et de leurs effets secondaires pourrait d'améliorer le rapport bénéfice/risque de ces molécules. Nous avons montré que plusieurs des polymorphismes des gènes CYP3A4, CYP3A5 et ABCB1 sont associés à la variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique du tacrolimus et de la rapamycine, mais pas de la ciclosporine. Nous avons montré que la P-glycoprotéine intervient dans la protection des cellules tubulaires rénales humaines contre la toxicité de la ciclosporine en favorisant son efflux cellulaire. La rapamycine limite l'efflux cellulaire de ciclosporine et augmente sa concentration intracellulaire, ce mécanisme pouvant expliquer la majoration de la néphrotoxicité de la ciclosporine par la rapamycine, déjà rapportée en clinique mais d'explication inconnue. Nous avons mis en évidence un effet antiprolifératif de la rapamycine sur les cellules épithéliales rénales et en avons exploré les mécanismes.A better understanding of individual variations in metabolism and side effects of immunosuppressive drugs could improve their safety and efficacy. We showed that several genetic polymorphisms of the CYP3A4, CYP3A5 and ABCB1 genes are associated with the interindividual variations of the pharmacokinetic characteristics of tacrolimus and rapamycin but not cyclosporine. We showed that P-glycoprotein is involved in the protection of human renal tubular cells against the cyclosporine toxicity by supporting its cellular efflux. Rapamycin limits the cellular efflux of cyclosporin and increases its intracellular concentration, a mechanism that may explain the exacerbation of cyclosporine nephrotoxicity observed clinically in the presence of rapamycin. We described an antiproliferative effect of rapamycin on human renal tubular cells and explored its mechanism.PARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF