Synthèse et activité biologique de nouveaux taxoÏdes originaux issus des données cristallographiques du complexe tubuline-paclitaxel

Le paclitaxel (Taxol®) et le docetaxel (Taxotère®) sont des taxoïdes antitumoraux utilisés en chimiothérapie anticancéreuse. Ces molécules favorisent l'assemblage de la tubuline en microtubules et inhibent leur désassemblage. La structure cristallographique de la tubuline ab contenant du paclitaxel a permis de localiser le site de liaison du paclitaxel dans la tubuline b et de visualiser la région équivalente à ce site dans la tubuline a qui est occupée par une boucle de huit acides aminés. Des études de modélisation moléculaire réalisées au laboratoire sur la superposition du paclitaxel et de cette boucle présentent des similitudes conformationnelles. Cette superposition montre qu'une partie de l'octapeptide s'insère entre les chaînes latérales du paclitaxel. De nouveaux dérivés contenant des acides aminés spécifiques à la boucle a ont été synthétisés. Les activités antitubuline et cytotoxique de ces taxoïdes sont également discutées.Paclitaxel (Taxol®) and docetaxel (Taxotere®) are complex diterpenoids which belong to the series of anticancer taxoids. These compounds are the most important chemotherapeutic drugs developed in the last decade for the treatment of cancers. Taxoids stimulate tubulin assembly and inhibit the disassembly of microtubules. The structure of the paclitaxel-tubulin binding complex at a resolution of 3,7Å allows to localize the paclitaxel binding site on b-tubulin and also reveals that, in a-tubulin, the region equivalent to the paclitaxel binding site is occupied by a loop of eight amino acids. From molecular modelling studies, we have observed conformational similarities between this loop and paclitaxel. So, we designed new derivatives by insertion of specific amino acids of the a-loop between the NH-3' and the C-2 positions of docetaxel. The synthesis of novel taxoids with a peptidic side chain and peptidic macrocyclic analogues will be reported together with their biological activities.CHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocSudocFranceF