Structure, dynamique moléculaire et sélectivité de métallochaperones à cuivre et à mercure

Les métallochaperones à cuivre assurent l'acheminement des ions cu(i) dans la cellule. Ainsi, les protéines de la famille d'Atx1 et de merP, une chaperone à mercure, présentent une forte homologie de séquence et le même repliement. Cette thèse vise à mettre en évidence des propriétés dynamiques et structurales responsables de la sélectivite des métallochaperones pour le cu(I) ou le hg(II). Des simulations de dynamique moléculaire des métallochaperones à cuivre, Atx1 et Har1, et de merP, dans les formes apo, et liees au cu(I) ou au hg(II), ont révélé des caractéristiques dynamiques et énergétiques communes aux trois holoprotéines natives. Des interactions entre la boucle du site de chelation et deux autres boucles, ont été identifiées et varient d'un état lié à l'autre. Il pourrait définir une éventuelle sélectivite pour les métaux. La boucle du site de chelation montre une grande structuration en présence de métal, accompagnée d'une rigidification si ce métal est le métal natif. Les expériences d'absorption x du cu(I) chélaté par atx1 ont montré que le cu(I) possède toujours une géométrie trigonale dont les ligands sont les deux cystéines du site de chélation, et un ligand endogène ou exogène. Atx1 présente donc au cu(I) une géométrie qui lui est préférentielle. Cette propriété est un déterminant de la sélectivité au cu(I) par rapport à d'autres métaux. En présence de glutathion, le complexe atx1-cu(I) forme un homodimère binucléaire associé à deux molécules de glutathion. L'implication de ce ligand exogène est proposée comme un facteur de sélectivité in vivo d'atx1 pour le cu(I), et pourrait favoriser la reconnaissance par atx1 de sa protéine cible.GRENOBLE1-BU Sciences (384212103) / SudocSudocFranceF