Conservation, rôle et régulation de FOXL2, un facteur clef de la différenciation ovarienne impliqué dans le syndrome PIS (Polled Intersex Syndrome), chez la chèvre

PIS (Polled Intersex Syndrome) mutation in goat induces a syndrome characterized by hornless, as soon as the heterozygous state, and female-to-male sex-reversal (XX males) when homozygous. The mutation responsible for PIS syndrome consists in a deletion of a 11.7kb region (called PIS region) that does not contain any coding sequences. The PIS region is required for the expression of at least 3 genes located at a long distance from this regulatory region: PISRT1 located at 35kb and FOXL2 and PFOXic located at more than 300kb. These 3 genes present a sex-dimorphic expression as they are strongly expressed in the developing ovary since the earliest stages of gonad differentiation. When PIS is homozygously deleted in XX gonads, expression of the 3 genes is lost, inducing the up-regulation of male specific genes, leading to testis development. One gene of the PIS locus, FOXL2 (Forkhead box L 2), is a highly conserved transcription factor within vertebrates. Thus, we focused on this gene: we described (i) its structural and expressional conservation in chicken, (ii) one of its targets during early ovarian development (CYP19) and (iii) its particular proximal regulation (bi-directional promoter). Moreover, conservation studies of the PIS locus in mouse lead us to propose the existence of two different models of sex determination with mouse slightly different from other mammals.Chez la chèvre la mutation PIS (Polled Intersex Syndrome) est responsable de la survenue d'un syndrome qui associe, dès l'hétérozygotie, une absence de cornes chez les animaux des deux sexes, à une inversion du sexe femelle vers mâle chez les animaux XX porteurs de cette même mutation, mais à l'état homozygote (mâles XX). La mutation responsable du syndrome PIS consiste en une délétion d'une région de 11.7kb (région PIS) qui ne contient pas de séquence transcrite. Cette région PIS est cependant nécessaire à l'expression transcriptionelle d'au moins 3 gènes situés à longue distance: PISRT1 situé à 35kb et FOXL2 et PFOXic situés à plus de 300kb. Ces 3 gènes présentent une expression sexuellement dimorphique puisqu'ils sont très fortement exprimés dans l'ovaire depuis les premiers stades de différenciation jusqu'à l'âge adulte. Lorsque la région PIS est délétée de façon homozygote chez un animal XX, l'expression de ces trois gènes est perdue dans la gonade en développement, conduisant à la différenciation de testicules. Parmi les gènes, régulés par la région PIS, FOXL2 (Forkhead box L 2) code pour un facteur de transcription très conservé parmi les différentes espèces de vertébrés. Ainsi nous nous sommes particulièrement intéressés à ce gène et nous avons décrit (i) sa conservation chez le poulet, (ii) l'une de ses cibles dans l'ovaire de chèvre (CYP19) et (iii) son mode de régulation particulier (existence d'un promoteur bidirectionnel). Enfin, l'étude de la conservation des gènes du locus PIS chez la souris nous a conduit à proposer l'hypothèse de l'existence de deux modèles de détermination du sexe différents entre la souris et les autres mammifères.VERSAILLES-BU Sciences et IUT (786462101) / SudocSudocFranceF