L' interféron-alpha induit un lupus précoce chez la souris (NZB x NZW)F1 pré-autoimmune mais pas chez la souris normale BALB-c

Plusieurs études ont montré le rôle de l'Interferon-alpha (IFN ) dans la physiopathologie du Lupus Systémique (LS). Une majorité de patients ont des taux détectables d'IFN dans le sérum, corrélés à l'activité et à la sévérité de la maladie. L'IFN utilisé dans le traitement des hépatites virales et de certaines néoplasies induit, dans un nombre important de cas, des désordres autoimmuns et parfois un LS. Des travaux récents ont montré, dans deux modèles murins, que l'invalidation d'un gêne du récepteur aux IFN de type I atténue la maladie lupique. L'étude de l'IFN dans la maladie lupique était difficile du fait de l'absence de modèle animal convenable. Nous avons développé un modèle murin chez lequel nous délivrons in vivo, pendant plusieurs semaines, de l'IFN par le biais d'un adénovecteur. Cette surexpression d'IFN induit une accélération franche de la maladie lupique chez les souris (NZBxNZW)F1. Les anticorps anti- ADN natif sont détectés dés le 10ème jour de traitement. La protéinurie, stigmate d'une glomérulonéphrite, et la mort par insuffisance rénale surviennent pour tous les individus respectivement avant la 9ème et la 18ème semaine du traitement. L'accélération de la maladie dépend directement de la dose d'IFN délivrée. Les souris normales Balb/c soumises au même traitement ne développent aucun signe d'autoimmunité. Ce travail apporte des éléments confirmant que l'IFN est un effecteur majeur dans la physiopathologie du LS. Il démontre directement l'importance du fond génétique qui confère à l'IFN son rôle pathogénique. Ce modèle pourrait permettre de tester de nouvelles thérapeutiques et d'identifier des gènes de susceptibilité du LSRecent studies indicate that interferon-alpha (IFNa) is involved in pathogenesis of Systemic Lupus Erythematosus (SLE). Increased serum IFNa in SLE patients that correlates with both disease activity and severity has long been known. The observations that IFNa treatment of patients with cancer or viral hepatitis can cause development of anti-dsDNA autoantibodies and SLE have led to possible causative link between IFNa and lupus. Recent work has suggested a role for type I IFNs in murine lupus. Indeed, lupus-prone mice lacking the receptor for type I IFNs, have reduced lupus-like disease. However, direct proof that IFNa is sufficient to induce lupus pathogenicity is lacking. In this study, we show that in vivo adenovector-mediated delivery of murine IFNa results in preautoimmune (New Zealand Black x New Zealand White)F1, but not in normal, mice, in a rapid and severe disease with all characteristics of SLE. Anti-dsDNA Abs appeared as soon as day 10 after initiation of IFNa treatment. Proteinuria and death caused by glomerulonephritis occurred in all treated mice within, respectively, approximately 9 and 18 wk. All effects elicited by IFNa were dose dependent. Our present work not only adds evidence to the concept that type IFNa is a major effector in the pathogenesis of lupus, but also directly demonstrates a major role of the genetic background conferring to IFNa its pathogenic role. We have established a new experimental model in which lupus disease is amenable in a few weeks and which will permit to test new drugs and to dissect further the lupus autoimmune responsePARIS12-CRETEIL BU Médecine (940282101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF