Etude structurale de l'interaction récepteurs nucléaires/corégulateurs et du domaine de liaison au ligand du récepteur à l'acide rétinoïque

Les récepteurs nucléaires (RN) constituent une superfamille de facteurs de transcription ligand-dépendants jouant un rôle crucial dans la régulation de processus vitaux de la vie cellulaire (prolifération, différenciation, apoptose, homéostasie). De fait, ils constituent des cibles thérapeutiques de choix pour le traitement d'un grand nombre de pathologies (cancer, diabète, obésité...). Ils se composent de 5/6 domaines fonctionnels dont trois principaux : le domaine A/B porte la fonction d'activation de la transcription AF1 dite autonome, le domaine C (DBD) est le domaine de liaison à l'ADN, et le domaine E (LBD), domaine de liaison au ligand, porte aussi la fonction AF2 ligand-dépendante. En 2000, les bases structurales de l'agonisme/antagonisme étaient clarifiées grâce aux nombreuses structures de LBD, mais aucune donnée structurale n'était disponible concernant la fonction AF1, et le recrutement du corépresseur.Ainsi, nous avons entrepris :- L'Etude biophysique et fonctionnelle préliminaire à l'étude structurale de l'interaction du récepteur des oestrogènes avec le coactivateur transcriptionnel TIF2 pour élucider les bases structurales de la fonction AF1.- L'Etude par cristallographie aux rayons X du complexe LBD du récepteur à l'acide rétinoïque (RAR )/antagoniste BMS493/motif ID-1 du corépresseur N-CoR pour clarifier les bases structurales du recrutement du corépresseur.- Etude de la sélectivité isotypique du RAR et ligand RAR sélectifs. Nous avons résolu pour la première fois, la structure du LBD du RAR en complexe avec le TTNPB (agoniste) et sur la base d'expériences de modélisation, nous proposons les principes structuraux pour la synthèse rationnelle de ligands RAR sélectifs. Nous avons, de plus, caractérisé fonctionnellement un ligand RAR sélectif. De tels ligands doivent permettre de clarifier la contribution de chacun des trois isotypes du RAR dans la signalisation par les rétinoïdes, et devraient réduire les effets secondaires liés aux traitements par rétinoïdes.Nuclear receptors (NR) are ligand dependant transcription factors which share a common modular organization. The A/B domain bears the autonomous activation fonction AF1. The C domain is the DNA binding domain (DBD). The D domain contitutes a hinge between the C- and E domain. The E domain is the ligand binding domain (LBD) which also bears the ligand-dependant activation fonction AF2. NR plays an important role in the regulation of cell proliferation, differentiation, apoptosis and in cell homeostasis maintenance. Thus they are targeted by numerous treatment notably by cancer therapy, and by diabet and obesity treatments.Numerous studies uncovered the canonical three dimensional fold of LBD as well as the structural basis of agonism/antagonism. But at the begining of my PhD, the structural basis of corepresseur recruitment as well as the structural mechanism of AF1 fonction were unknown. To adress these questions we decided to undergo the two first projects of my PhD.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF