Etude des facteurs génétiques de résistance au paludisme (contribution des modèles murins et des analyses d'association familiales à la comprehension de la physiopathologie du paludisme humain)

De nombreux arguments sont en faveur d un contrôle génétique complexe de la résistance au paludisme, mais les gènes impliqués restent encore mal connus. Afin d identifier de nouveaux gènes de résistance et de prédisposition et de contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques du paludisme à Plasmodium falciparum, nous avons mené conjointement chez l homme et la souris différentes approches génétiques et génomiques. Ainsi, dans une première partie, une approche par clonage positionnel couplée à une approche gène candidat nous a permis de mettre en évidence chez l homme, dans un premier temps, une liaison génétique entre la région 6p21-p23 et les formes simples du paludisme, et dans un deuxième temps, les associations des gènes TNF et NCR3 avec plusieurs phénotypes liés aux formes simples du paludisme, tels que le risque d accès palustre et la parasitémie. L implication potentielle du gène NCR3, codant pour un récepteur activateur des cellules NK, dans le contrôle génétique du paludisme a suggéré le rôle déterminant que pouvait jouer la réponse immune innée, et dans un sens plus large, la réponse précoce à l infection palustre, dans le déterminisme du devenir de l infection. Ainsi, dans une deuxième partie, nous avons analysé, notamment au temps précoce, le transcriptome cérébral de souris résistantes et de souris sensibles au neuropaludisme induit par Plasmodium berghei ANKA. L analyse cinétique a révélé l existence d une réponse précoce à l infection discriminant significativement les souris résistantes des souris sensibles. L étude fonctionnelle des profils d expression géniques caractérisant cette réponse précoce a permis de proposer différents mécanismes physiopathologiques potentiellement impliqués dans le développement du syndrome neurologique murin. Les gènes candidats et les voies physiologiques ainsi identifiés dans le modèle murin ont contribué à proposer de nouvelles hypothèses de travail à tester chez l homme. Ces résultats illustrent le potentiel des approches génétiques et génomiques dans la compréhension des mécanismes protecteurs et pathologiques impliqués dans le paludisme humain.There is a growing body of evidence for genetic factors controlling the outcome of malaria infection. However, few malaria resistance genes have been identified. In order to identify new genes and physiological mechanisms controlling resistance or susceptibility to malaria, we have used genetic and genomic approaches in humans and mice. Thus, we have combined, in a first part, a positional cloning approach and a candidate gene approach in humans. This revealed a genetic linkage between human chromosome 6p21-p23 and mild malaria and the association of both TNF and NCR3 genes with several phenotypes related to mild malaria, such as risk of developing malaria attack or parasitemia. The potential involvement of NCR3 gene, which encodes a NK cell activating receptor, in the genetic control of malaria suggests that innate immunity and, in a larger view, early host responses to the parasite play a major role in the outcome of infection. In a second part, we have analysed, notably at the early stages of infection, the brain transcriptome in well-defined genetically cerebral malaria (CM)-resistant and CM-susceptible mice infected by Plasmodium berghei ANKA. A kinetic analysis revealed the existence of an early host response to infection that significantly discriminated between CM-susceptible and CM-resistant mice. The functional study of the genes identified allowed us to propose several physiopathological mechanisms potentially involved in the development of the neurological murine syndrome. Also, our results allowed us to propose new working hypotheses that should be tested in humans. These results emphasize the power of genetic and genomic approaches that should help in identifying/understanding both protective and pathological mechanisms involved in human malaria.AIX-MARSEILLE2-BU Sci.Luminy (130552106) / SudocSudocFranceF