Fluoration d'amines propargyliques et d'halogénoalcènes en milieu superacide (application à la préparation de synthons et de biomolécules fluorés)

La chimie du fluor est devenue un secteur important de la chimie médicinale depuis la découverte de médicaments fluorés tels que le fluorouracile et les fluorocorticoïdes. L intérêt porté aux réactions de fluoration réalisées en milieu superacide a orienté ce travail, qui est séparé en deux parties : la première partie est consacrée à l étude des amines propargyliques et des halogénoalcènes en milieu superacide. Les amines propargyliques conduisent aux dérivés gem-difluorés tandis que les amines 3-bromopropargyliques et les dihalogénoalcènes donnent les composés trifluorométhylés correspondants. La réactivité des amines 3-bromopropargliques en présence de N-bromosuccinimide a également été étudiée. A côté du dérivé trifluoré, on obtient un dérivé a-bromotrifluoré. Dans la seconde partie, ces réactions de gem-difluoration et de trifluoration ont été appliquées à des composés biologiquement actifs, tels que les dérivés d alcaloïdes de quinquina. Il a été vu au laboratoire que la quinine et la quinidine placées dans HF/SbF5 conduisent aux composés gem-difluorées en position 10, obtenus en mélange avec des rendements moyens. Par contre, en partant des alcynes vrais correspondants, seuls les dérivés gem-difluorés sont formés ; la sélectivité de la réaction a donc été améliorée. Les nouveaux composés trifluorés sont obtenus à partir des alcynes bromés. Leur activité pharmacologique sera évaluée ainsi que leur propriété en catalyse asymétrique. Dans un deuxième temps, nous avons étudié la réactivité de la (D)-propargylglycine, un acide aminé, dans HF/SbF5. L acide aminé trifluoré énantiomériquement pur obtenu pourra être utilisé en synthèse peptidique.Considerable attention has been given to fluorinated organic compounds due to their potential use in medicinal and agricultural chemistry. In fact, introduction of fluorine atom(s) can modify physical and chemical properties of a molecule, and therefore its original activity. The interest on fluorination reaction in superacid media has oriented this work, which is divided into two parts : the first part is the study of propargylic amines and dichloroalkenes in superacid media. Treatment of propargylic amines affords the corresponding gem-difluoro derivatives in HF/SbF5, although 3-bromopropargylic amines and dichloroalkenes yield trifluoro compounds. Reactivity of 3-bromopropargylic amines with N-bromosuccinimide, an electrophilic bromide donor, has also been studied. With trifluoro derivative, a-bromotrifluoro compound is obtained. In a second part, these gem-difluorination and trifluorination reactions have been applied to biologically active compounds, such as cinchona alkaloids derivatives. We have already noticed that treatment of quinine and quinidine in superacid media affords a mixture of 10,10-difluoro compounds in moderate yield. However, starting from the corresponding free alkynes, only gem-difluoro derivatives were formed, selectivity of this reaction has been increased. Trifluoro derivatives of quinine and quinidine, obtained from bromoalkyne in HF/SbF5, are new products. Their activity will be evaluated, as well as their properties in asymmetric catalysis. Additionnally, reactivity of (D)-propargylglycine, an amino acid, has been studied in superacid media. The enantiomerically pur trifluoro amino acid obtained would be used in peptidic synthesis.POITIERS-BU Sciences (861942102) / SudocSudocFranceF