Conception d'un logiciel de docking et applications dans la recherche de nouvelles molécules actives

Les récentes difficultés de l'industrie pharmaceutique semblent ne pouvoir se résoudre que par l'optimisation de leur processus de développement de médicaments. Cette dernière implique de plus en plus de techniques dites haut-débit , dont des approches in silico telles que le criblage virtuel ou la conception rationnelle de nouvelles molécules. Toutes deux reposent sur la capacité à prédire l'interaction moléculaire entre un principe actif potentiel et une protéine cible ayant un intérêt thérapeutique. Cette thèse présente un nouveau logiciel réalisant cette prédiction: EADock. Cet algorithme évolutionnaire hybride utilise deux pressions de sélections et repose sur CHARMM. Son efficacité a été mise en évidence sur 37 complexes protéine-ligand cristallisés. Il a également permis la découverte de nouveaux ligands peptidiques de PPARa et de l'intégrine a5b1. Dans les deux cas, l'activité de ces nouveaux peptides est comparable à celles de ligands bien établis.The pharmaceutical industry has been facing several challenges during the last years, and the optimization of their drug discovery pipeline is believed to be the only viable solution. High-throughput techniques, including computational approaches such as virtual screening or rational drug design, are now routinely used to guide drug discovery. Both rely on the prediction of the molecular interaction occurring between drug-like molecules and a therapeutically relevant target. A new docking software is introduced in this thesis : EADock. This hybrid evolutionary algorithm uses two fitness functions, and rely on CHARMM. Its docking efficiency was shown on 37 crystallized protein-ligand complexes. It has been used in a fragment-based rational drug design approach, leading to the successful design of new peptidic ligands for the a integrin and for the human PPARa. In both cases, the designed peptides presented activities comparable to that of well established ligands.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF