Développement et études pharmacologiques d'un nouveau modèle animal de neuropathie périphérique induite par l'administration d'oxaliplatine

L'oxaliplatine est un médicament anticancéreux utilisé dans le cancer colorectal mais aussi le cancer du sein, de l'ovaire et certaines tumeurs cérébrales. Son utilisation est limitée par la survenue d'une neurotoxicité de 2 natures. La 1ère, très fréquente (85-95%), est une neurotoxicité aiguë, transitoire, apparaissant durant l'injection ou juste après. On observe des paresthésies distales, ou des dysesthésies déclenchées ou augmentées au froid. Cette forme aiguë de survenue rapide, est très gênante pour les patients et s'aggrave au fil des injections. La 2nde forme apparaît pour des doses cumulées d'oxaliplatine de 780 à 850 mg/m2, provoquant des dysesthésies et des paresthésies distales. La neurotoxicité chronique est un facteur limitant de la durée et de l'intensité du traitement. Elle est dose-dépendante et partiellement réversible dans 80% des cas, plusieurs mois après l'arrêt du traitement. La prise en charge thérapeutique de ces douleurs est difficile et leur physiopathologie est méconnue. Nous pensons que le développement de modèles animaux spécifiques est susceptible d'aider à la compréhension physiopathologique et peut être source de progrès pharmacologiques. Lors de l'administration répétée d'oxaliplatine au rat, on observe une allodynie et une hyperalgie mécanique après la 5ème injection pour toutes les doses. Concernant l'évaluation thermique, on observe une allodynie et une hyperalgie au froid d'installation rapide, d'intensité importante et persistante après l'arrêt des injections. Seule la dose de 2 mg/kg entraîne une allodynie et une hyperalgie au chaud. Au point de vue pharmacologique, on a observé des activités antinociceptives plus importantes après administration répétée de magnésium ou de venlafaxine. L'efficacité comparée des drogues testées est : magnésium = venlafaxine>clomipramine>duloxetine>pregabaline>carbamazepine = gabapentine. Après administration unique d'oxaliplatine, on observe une allodynie au froid significative après toutes les doses, une allodynie mécanique persistante mais aucune hyperalgésie ou allodynie thermique au chaud et aucune hyperalgésie mécanique. Sur ce modèle, l'efficacité comparée des drogues testées est : duloxetine>magnésium>venlafaxine>lidocaïne>gabapentine>carbamazépine = prégabaline. L'étude immunohistologique montre à +30h un marquage important en substance P des couches superficielles des cornes dorsales de la moelle, alors que le marquage du calcitonin gene-related peptide (CGRP) n'est pas modifié. Ces travaux chez l'animal laissent supposer l'existence de cibles de la toxicité nerveuse de l'oxaliplatine différentes selon les modalités d'administration, pouvant être à l'origine des symptomes spécifiques de cette neuropathie et pouvant expliquer les sensibilités pharmacologiques différentes.The oxaliplatin is an anti-cancer drug used in cancer colorectal but also the breast cancer, ovary and some cerebral tumours. Its use is limited by 2 types of neurotoxicities. Firstly, a very frequent and transitory acute neurotoxicity is (85-95%), appearing during or just after the infusion, characterized by the rapid onset of cold-induced distal dysesthesia, paresthesia or hypoesthesia. Secondly, a cumulative and chronic oxaliplatin, characterized by disesthesia and paresthesia in the distal extremities, spontaneous pain and loss of sensation, is considered as a limiting side-effect that can result to drug discontinuation. It is dose-dependent and partially reversible in 80% of the cases, several months after stop. No relevant animal model of nociception has yet been reported for oxaliplatin. The therapeutic assumption of these pains is difficult and their physiopathology is less known. We think that the development of specific animal models is likely to contribute to physiopathological comprehension and can cause pharmacological progress. Administration repeated of oxaliplatin, a mechanical allodynia ans hyperalgisia were observed after the 5th injection for all the doses (0,125 - 4 mg/kg). Concerning thermal evaluation, cold allodynia and hyperalgisia occurred rapidly, are of important and persisted after stop of the injections. Only the dose of 2 mg/kg involves hot allodynia and hyperalgesia. More important antinociceptive activities were observed after repeated administration of magnesium or venlafaxine. The compared efficacy of tested drugs is : magnesium = venlafaxine>clomipramine>duloxetine>pregabaline>carbamazepine = gabapentine. After single administration of oxaliplatin, a significant cold allodynia was observed after all the doses (3-6-12 mg/kg), a persistent mechanical allodynia but no hot thermal hyperalgesia or allodynia and mechanical hyperalgesia. On this model, the compared effectiveness of drugs tested is : duloxetine>magnésium>venlafaxine>lidocaïne>gabapentine>carbamazépine = prégabaline. The immunohistological study shows an important staining of substance P at the surface layers of the spinal dorsal horns, whereas the staining of the calcitonin gene-related peptide (CGRP) is not modified. This work in these animal models suppose the existence of different targets of the nervous toxicity of the oxaliplatinaccording to the modalities of administration, being able to be at the origin of these specific neuropathic symptoms and being able to explain the different pharmacological responses.CLERMONT FD-BCIU-Santé (631132104) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF