Etude du rôle << Liver Receptor Homolog-1 >> dans la régulation de la réponse inflammatoire hépatique et dans l'homéostasie du cholestérol

Etude du rôle de Liver Receptor Homolog-1 (LRH-1 ; NR5A2) dans la régulation de la réponse inflammatoire hépatique et dans l homéostasie du cholestérol Les récepteurs nucléaires sont des facteurs de transcription impliqués dans des processus biologiques cruciaux tels que la reproduction, le développement et la différenciation. Le liver receptor homolog-1 (LRH-1 ; NR5A2) est un facteur de transcription, constitutivement actif, appartenant à la famille des récepteurs nucléaires. Il est essentiellement exprimé dans les tissus d origine endodermique tels que le foie, le pancréas et l intestin. LRH-1 joue un rôle majeur dans le développement, la stéroïdogénèse et l homéostasie du cholestérol via la régulation du transport réverse du cholestérol et la biosynthèse des acides biliaires. Récemment, nous avons démontré le rôle de LRH-1 dans la régulation de la réponse de phase aiguë au niveau hépatique. En effet, la sur-expression de LRH-1dans des hépatocytes résulte en l inhibition de l induction de l expression d haptoglobine et SAA par les cytokine IL1 et IL6. De plus, l induction de la réponse inflammatoire est significativement exacerbée dans des cellules hépatiques déficientes pour LRH-1. Des études de promoteur, d ARN interférence et de chromatine immuno-précipitation révèlent que LRH-1 régule la réponse inflammatoire d une part en antagonisant la voie de signalisation C/EBP et d autre part en induisant l expression de IL-1RA ( Interleukin-1 Receptor Antagonist ). L activité anti-inflammatoire de LRH-1 est démontrée in vivo dans les souris hétérozygote pour LRH-1. LRH-1 est décrit comme régulateur du métabolisme lipidique en contrôlant l expression des gènes impliqués dans la régulation de la synthèse des acides biliaires et dans l homéostasie du cholestérol. Les particules HDL sont considérées comme des particules anti-anthérogène par leur capacité à promouvoir le transport réverse du cholestérol. Des études récentes rapporte que ApoM semble important dans la formation des particules prè -HDL et dans l efflux cholestérol induit par les particules HDL. Par ailleurs, ApoM inhibe la progression de l athérosclérose dans les souris LDLr KO. Nous avons étudié le rôle de LRH-1 dans la régulation du gène codant ApoM. En utilisant des hépatocytes déficient pour LRH-1 ou sur exprimant LRH-1, nous avons démontré que LRH-1 régule l expression de ApoM en se liant à un LRH-1 RE localisé dans le promoteur du gène. Nous démontrons également que le répresseur transcriptionnelle SHP inhibe l expression de ApoM en inhibant l activité transcriptionnelle de LRH-1 in vitro et in vivo. Les propriétés anti-inflammatoires de LRH-1 et son rôle dans l homéostasie du cholestérol sont confirmés par la caractérisation des souris LRH-1 conditionnelles KO. L ensemble de ces résultats démontre que LRH-1 est un régulateur physiologique de la réponse de phase aiguë et joue un rôle majeur dans le métabolisme du HDL-cholestèrol.PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF