Mécanismes d'homéostasie calcique impliqués dans l'évolution du cancer de la prostate humaine (rôle des facteurs de croissance et du canal TRPV2)

Le cancer de la prostate, seconde cause de mortalité par cancer chez l'homme, est une maladie fréquente dont le développement est sous contrôle androgénique. Les traitements actuels visant à réduire l'activité des androgènes ont une efficacité temporaire car, chez la majorité des patients, une résistance aux traitements émerge. Elle est le résultat (i) de l'évolution des cellules cance reuses prostatiques vers l'androgéno-indépendance et (ii) de l'augmentation de la différenciation neuroendocrine, ce qui requière l'intervention de facteurs non androgéniques tels que les facteurs de croissance. Le calcium étant l'un des facteurs de régulation de la différenciation, de la prolifération et de l'apoptose, les modifications de l'homéostasie calcique pourraient participer à l'évolution du cancer de la prostate. Les canaux calciques de la superfamille des TRP (<< Transient Receptor Potential ) sont des candidats prometteurs de la régulation du calcium intracellulaire des cellules non excitables. Pour la première fois, nos résultats montrent que des variations du taux de calcium du réticulum modifient la croissance des cellules cancéreuses androgéno-dépendantes LNCaP et décrivent que les facteurs de croissance EGF, IGF, TNFalpha modulent la croissance cellulaire via des modifications de l'homéostasie calcique. D'autre part, nous démontrons que l'EGF, en plus d'induire la différenciation neuroendocrine des cellules cancéreuses androgéno-indépendantes DU145, permet de réduire la quantité de calcium libérable par le réticulum endoplasmique. Cette modification du calcium réticulaire permet de protéger les DU145 de l'apoptose induite par une élévation du taux de calcium cytoplasmique. Parmi les différents responsables de cette dérégulation, nous avons remarqué que le canal TRPV2 (TRP Vanilloid 2) était plus exprimé et impliqué dans les dérégulations de l'homéostasie calcique du cancer prostatique. Nous avons prouvé que PI3-kinase favorisait l'activité du canal TRPV2 de souris surexprimé indépendamment de la translocation du canal à la membrane plasmique. Nos travaux ont mis en évidence pour la première fois que les lysophospholipides étaient des agonistes physiologiques de TRPV2 en induisant la translocation et l'activation des canaux humains et de souris. Enfin nous avons démontré que l'expression du canal TRPV2 était détectée dans les cellules androgéno-indépendantes y compris les cellules neuroendocrines du cancer de la prostate ce qui est corrélé aux modifications de l'homéostasie calcique de ces cellules. Le canal TRPV2 pourrait donc représenté un nouveau marqueur des cellules cancéreuses prostatiques évoluant vers les phénotypes les plus agressifs.LILLE1-BU (590092102) / SudocSudocFranceF