Trafic et maturation du canal potassique KCNQ1 (mécanismes impliqués dans le syndrome du QT long)

Les mutations dans l extrémité N-terminale du canal potassique KCNQ1 sont fréquemment liées à des arythmies cardiaques graves pouvant induire la mort dès le jeune âge. Les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués restent, cependant, inconnus. Dans cette étude nous avons effectué une série de délétions dans l extrémité N-terminale de KCNQ1 et étudié leurs effets sur son trafic vers la membrane plasmique. Nous avons identifié un motif essentiel pour l expression membranaire de KCNQ1 proche du premier segment transmembranaire. De plus, nous avons montré que trois mutations impliquées dans le syndrome du QT long de type 1 (Y111C, L114P et P117L) localisées dans ou proche de cette zone induisent la rétention du canal dans le réticulum endoplasmique (RE) et ont un effet dominant négatif sur le canal sauvage. L étude de la demi-vie de KCNQ1 a montré que le canal muté a une cinétique de dégradation accélérée par rapport au canal sauvage. Cette dégradation passe par le système ubiquitine-protéasome et semble être régulée par la Derlin-1, une protéine impliquée dans la rétro-translocation des protéines destinées à être dégradées.N-terminal mutations in the KCNQ1 channel are frequently linked to fatal arrhythmias in newborn children and adolescents but the cellular mechanisms involved in this dramatic issue remain, however, to be discovered. Here, we analyzed the trafficking of a series of N-terminal truncation mutants and identified a critical trafficking motif of KCNQ1. This determinant is located in the juxtamembranous region preceding the first transmembrane domain of the protein. Three mutations (Y111C, L114P and P117L) implicated in inherited long QT syndrome 1 syndrome, are embedded within this domain. We showed that the mutant proteins fail to exit the endoplasmic reticulum and have a dominant negative effect on the wild type channel. The half-life study showed that the KCNQ1 Y111C is rapidly degraded compare to the wild type channel. We showed that the degradation of both wt and mutant channels is mediated by the ubiquitin-proteasome pathway and seems to be regulated by Derlin 1, a protein implicated in the retro-translocation of misfolded ER proteins.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocSudocFranceF