Développement et applications de méthodes de drug-design et de criblage in silico

Les méthodes de criblage in silico basées sur la structure du récepteur sont utilisées pour faciliter la découverte de nouvelles molécules à visée thérapeutique. En utilisant différents outils de docking/scoring, nous avons optimisé un protocole de criblage hiérarchique développé au laboratoire. Ce nouveau protocole a été validé et optimisé pour différentes protéines aux propriétés structurales et physicochimiques très diverses puis appliqué sur deux cibles ayant un rôle déterminant dans différents cancers, la phosphatase à double spécificité CDC25 et le protéasome 20S. En utilisant des chimiothèques filtrées ADME-tox et préparées pour ces projets, nous avons identifié de nouvelles molécules actives sur ces cibles réputées difficiles. Ces inhibiteurs prometteurs ayant une activité in vitro de l ordre du micromolaire, actifs sur cellules et possédant des squelettes novateurs et optimisables constitueront une base intéressante pour le développement de nouveaux médicaments à visée antiproliférative.Virtual ligand screening methods based on the structure of the receptor are extensively used to facilitate the discovery of lead compounds. Using different docking/scoring packages, we optimized a hierarchical virtual ligand screening protocol developed in our lab. This new protocol has been validated on different targets with different binding site properties. This multi-step hierarchical protocol has been applied to two targets of therapeutic importance, namely, the dual specificity phosphatase CDC25 and the 20S proteasome. Using ADME-tox filtered compound collections processed in our lab, we identified several new active molecules on these two difficult targets. These promising micromolar inhibitors displaying novel and growable scaffolds can lead to new potential drugs for cancer treatmentPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF