Nouveaux inhibiteurs de la dimérisation de la protéase du VIH-1 (relations structure-activité, preuves mécanistiques et effets sur des protéases mutées)

Deux nouvelles séries d inhibiteurs de la dimérisation de la protéase du VIH-1 qui ciblent le feuillet bêta antiparallèle formé par l interdigitation des extrémités N- et C-terminales de chaque monomère ont été développées : les pinces moléculaires et les lipopeptides. Des variations structurales ont permis d'augmenter leur stabilité métabolique des molécules et leur solubilité. Elles ont conduit au meilleur inhibiteur de la dimérisation (Kid = 0,3 nM). Par ailleurs, l'ultracentrifugation analytique et la RMN ont permis d'apporter des preuves directes de l existence d un complexe monomère-inhibiteur. Un modèle de ce complexe a été proposé par modélisation moléculaire. Des molécules des deux séries inhibent des protéases mutées similaires à celles observées chez des patients infectés multi-résistants. Nos molécules actives au niveau nanomolaire peuvent donc être le point de départ de nouvelles molécules thérapeutiques susceptibles de prendre le relais des antiprotéases actuelles.PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF