Synthèse chimioenzymatique et évaluation biologique de nombreux carbonucléosides contraints

Ce travail développe différentes stratégies pour la synthèse énantiosélective de nouveaux carbanucléosides contraints à partir des deux énantiomères d'un alcool cyclique à 5 chaînons obtenus par dédoublement enzymatique. La première partie aborde une présentation bibliographique générale des virus et des traitements utilisés mettant en évidence l'intérêt de concevoir de nouvelles molécules antivirales. Parmi celles-ci, les analogues de nucléosides, et plus particulièrement les carbanucléosides contraints, constituent une famille actuellement très étudiée en chimie médicinale car ils présentent une remarquable stabilité métabolique. La second partie est consacrée à la synthèse racémique stéréocontrolée d'analogues de nucléosides rigidifiés par une fonction époxy en position 2',3' du carbosucre de stéréochimie a et appartenant à la série D. Différentes approches ont été nécessaires pour atteindre notre objectif. Le choix des groupements protecteurs s'est révélé crucial, l'utilisation d'un groupement acétate et la mise en œuvre de réactions hautement stéréosélectives a permis d'obtenir un carbosucre correctement fonctionnalisé. Ensuite, le couplage direct de ce carbosucre avec différentes nucléobases en utilisant les conditions de Mitsunobu a été réalisé avec succès. La dernière partie présente dans un premier temps une nouvelle méthodologie plus directe, de façon à réaliser la synthèse énantiosélective des cibles précédentes. Pour ce faire, la stratégie développée met en œuvre notamment un dédoublement enzymatique d'un alcool cyclique et une protection régiosélective biocatalysée d'un diol évitant ainsi une séquence de protection-déprotection. A partir du même énantiomère de départ, la synthèse d'une nouvelle série de carbanucléosides stéréoisomères a été réalisée avec un excellent rendement global. L'autre énantiomère a été judicieusement valorisé dans la synthèse énantiosélective d'une troisième série de carbanucléosides comportant un époxy en position 3',4'. L'activité antivirale des molécules préparées a été effectuée sur différentes souches virales en collaboration avec le Pr. Erick De Clercq (Belgique).AIX-MARSEILLE3-BU Sc.St Jérô (130552102) / SudocSudocFranceF