Mécanismes de chélation, d'oxydo-réduction et de transport de métaux par des ligands analogues de sidérophores bactériens et d'antibiotiques

Les travaux de recherche entrepris dans le cadre d'une thèse en cotutelle Franco-Croate, concernent les propriétés chélatrices ou oxydo-réductrices de composés fondés sur des groupes bidentés hydroxyquinoléïnes ou hydroxymates. Le choix de ces deux unités a été guidé par leur présence fréquente dans la structure de chélateurs biologiques.Les deux premiers chapitres concernent les propriétés de reconnaissance ionique de métaux divalents (Cu, Zn, Co, Ni) et trivalents (Eu, Tb) par deux composés pyridinyl-oxine (2-(pyridin-2-yl)quinoléïne-8-ol L1; 6'-(8-hydroxyquinoléïne-2-yl)picolinic acid L2). Grâce à la présence de deux sites de coordination bidentés et adjacents N,N et N,O au sein du même ligand L1 et aux variations conformationelles du motif bipyridinique, les bischélates formés avec les métaux divalents agissent comme des interrupteurs moléculaires sensibles aux protons. En présence d'ions lanthanides, L1 se comporte comme un ligand tridenté qui conduit à la formation successive de mono, bis et trischélates. L'introduction d'une fonction carboxylate confère à L2 les propriétés d'un chélateur tétradenté qui forme exclusivement des complexes monochélates avec les métaux. L2 est, en outre, un chélateur modéré de métaux divalents, comme Cu(II) et Zn(II) aux potentialités intéressantes pour le traitement de maladies neurodégénératives. Dans la troisième partie, nous avons reconsidéré les propriétés de reconnaissance ionique de métaux divalents (Cu, Zn, Ni, Co, Mn) par le clioquinol, un dérivé oxinate aux multiples utilisations thérapeutiques et, aujourd'hui, testé pour le traitement de la maladie d'Alzheimer.Dans une dernière partie de la thèse, nous avons examiné les processus rédox par Fe(CN)63-de l'hydroxyurée, un acide hydroxamique utilisé chez les patients atteints d'anémie à hématies falciformes. L'hydroxyurée réduit Fe(CN)63- en Fe(CN)64- via la formation d'un radical libre instable. Le mécanisme a été élucidé grâce à des études spectroscopiques et cinétiques.The main objective of this PhD dissertation is focused on the coordination properties of new 8-hydroxyquinoline derivatives and on the oxidation mechanism of hydroxyurea, a hydroxamate based compound.The two first chapters deal with the ionic recognition properties of two pyridine-oxine ligands (2-(pyridin-2-yl)quinolin-8-ol L1 and 6'-(8-hydroxyquinolin-2-yl)picolinic acid L2) towards a series of divalent (Cu, Zn, Co, Ni) and trivalent lanthanide cations (Eu, Tb). The presence of N,O- and N,N-bis-compartmental binding sites, as well as the conformational changes of the bipyridyl moiety, allowed the observation by spectrophotometry of the translocation of metals driven by protons in L1 bischelate metallic complexes. With lanthanide ions, L1 acts as a strict tridentate binding unit and affords mono-, bis- and trischelates. The introduction of an additional carboxylate unit in L2 drastically modifies its binding properties, and thus confers to L2 the binding properties of a tetradentate chelator. L2 is a low molecular weight and a moderate chelator of divalent cations, which could find applications in neurodegenerative therapy (Alzheimer's disease; AD).In the third part, we have revisited the coordination properties of clioquinol, an oxine-type active neurological drug in Alzheimer's disease, toward biologically relevant divalent metal ions (Cu, Zn, Ni, Co and Mn). The determination of the stability constants showed an especially strong complexation of the cupric cations. Our data are discussed in the framework of AD.The last part of this thesis is focused on the oxidation reaction by Fe(CN)63- of hydroxyurea, a hydroxamic acid used in the treatment of sickle cell anemia. Hydroxyurea reduces Fe(CN)63- into Fe(CN)64- via the formation and subsequent fading out of a free radical. Spectroscopic and kinetic techniques were used to elucidate the mechanism and allowed us to raise the question of production of NO.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF