Rôles et mécanismes d'action de la protéine tyrosine phosphatase PTPL1/ptpn13 dans les cancers mammaires et ovariens

Des études cliniques récentes suggèrent un rôle anti-oncogénique de la Protéine Tyrosine Phosphatase (PTP) PTPL1/ptpn13. L'analyse de l'effet inhibiteur du 4-hydroxytamoxifène (OH-Tam) sur l'action des facteurs de croissance a permis, dans un premier temps, d'identifier le rôle clé joué par une nouvelle classe d'enzymes, les PTPs, et par la suite plus spécifiquement de PTPL1 dans le contrôle de la prolifération cellulaire. Mon travail de thèse a permis de démontrer d'une part, que PTPL1 inhibe l'activation de la voie de signalisation Insulin Receptor Substrate-1 (IRS-1)/PI3K/Akt induite par l'Insulin like Growth Factor 1 (IGF1) au travers de la déphosphorylation d'IRS-1, et que cette PTP est suffisante pour inhiber l'effet d'IGF1 sur la survie cellulaire. D'autre part, nous avons élucidé les mécanismes par lesquels l'anti-œstrogène, OH-Tam, inhibe via PTPL1 la croissance des cellules cancéreuses mammaires induite par le Nerve Growth Factor (NGF). PTPL1 est en effet capable de déphosphoryler le récepteur du NGF, p140TrkA, nécessaire à l'activation des MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase) et à la régulation de la croissance cellulaire. Finalement, nous avons mis en évidence un rôle clé de PTPL1 dans l'inhibition de l'invasion, de la mobilité et de la prolifération des cellules cancéreuses ovariennes, ce qui est en accord avec les résultats de notre étude rétrospective montrant un intérêt pronostique du dosage de PTPL1 dans ce type de tumeur. L'ensemble de ces résultats confirme le rôle anti-oncogénique de cette PTP. La mise en évidence des cibles moléculaires de PTPL1 et la compréhension des mécanismes de régulation de son expression, de sa localisation, et de son activité, devraient permettre d'envisager de nouvelles approches thérapeutiques visant à réguler l'expression ou l'activité de cet anti-oncogèneRecent clinical studies have suggested an anti-oncogenic role for the Protein Tyrosine Phosphatase (PTP) PTPL1/ptpn13. Analysis of the inhibitory effect of 4-hydroxytamoxifen (OH-Tam) on growth factor action has allowed to identify the key role played by a new class of enzymes, PTPs, and more specially PTPL1 on the control of cell proliferation. The first part of my PhD studies, has demonstrated that PTPL1 inhibits activation of the Insulin Receptor Substrate-1 (IRS-1)/PI3K/Akt pathway induced by Insulin like Growth Factor 1 (IGF1), through the dephosphorylation of IRS-1, and that PTPL1 is sufficient to inhibit the IGF1 effect on cell survival and to induce apoptosis. Moreover, we have clarified the mechanisms by which the anti-estrogen OH-Tam inhibits Nerve Growth Factor (NGF)-induced breast cancer cells growth through PTPL1. PTPL1 is able to induce dephosphorylation of the NGF receptor, p140TrkA, which is necessary for activation of the MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase) pathway and regulation of cell growth. Finally, in agreement with our retrospective studies showing the prognostic value of PTPL1 expression in ovarian tumors, we have also showed an inhibitory effect of PTPL1 on invasion, mobility and proliferation of ovarian cancer cells. Altogether, these results are consistent with the anti-oncogenic role played by this PTP. The identification of PTPL1 molecular targets and our understanding of the mechanisms that regulate its expression, its location and its activities, should allow consideration of new therapeutic approaches to regulate the expression or activity of this anti-oncogeneMONTPELLIER-BU Sciences (341722106) / SudocSudocFranceF