Etudes des mécanismes pathologiques en cause dans l'agrégation de la GFAP mutée dans la maladie d'Alexander, une atteinte primaire de l'astrocyte aboutissant à une leucodystrophie

La maladie d Alexander est une maladie neurodégénérative due à des mutations hétérozygotes dans la GFAP, filament intermédiaire majoritaire de l astrocyte mature, conduisant à la formation d agrégats La conséquence des mutations de la GFAP sur la formation du cytosquelette astrocytaire, la façon dont les agrégats se forment et l induction potentielle de processus de défense cellulaires restent à déterminer. Nous avons étudié différentes mutations de la GFAP dans des astrocytes murins sauvages ou dépourvus de GFAP et/ou de vimentine et dans des cellules SW13. Dans les astrocytes, la GFAP mutée produit un réseau ou des agrégats, tandis que la protéine sauvage produit un réseau. La dynamique de la GFAP mutée a été étudiée en vidéo-microscopie. Dans les astrocytes, les agrégats peuvent se déplacer de façon centrifuge et disparaître. Le plus souvent ils se rassemblent près du noyau, ce qui est fréquemment associé à la mort cellulaire et correspond à la formation d aggresomes. Les petites protéines du stress et le système ubiquitine-protéasome pourraient être impliqués dans la désagrégation, tandis que l autophagie ne semble pas sollicitée. Nous montrons par ailleurs que l intégration de GFAP mutée dans un réseau de filament formé par la vimentine prévient la formation des agrégats d une manière dépendante de la quantité de GFAP exprimée. En conclusion, l agrégation de la GFAP mutée semble dépendre de la mise en place de mécanismes de défense cellulaire, dont les protéines chaperonnes et le système ubiquitine-protéasome, et de la quantité de GFAP et de vimentine produite par l astrocyte.PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF