Contribution de nouveaux polymorphismes d'inhibiteurs de la coagulation dans la thrombose veineuse cérébrale et l'infarctus du myocarde du sujet jeune

La maladie thrombotique, qu'elle soit artérielle ou veineuse, est multifactorielle et multigénique. Dans la maladie thromboembolique veineuse, les anomalies constitutionnelles ou acquises de la coagulation, plasmatiques ou endothéliales, jouent un rôle prépondérant. La thrombose artérielle est une complication de l'athérome par fissuration ou rupture de la plaque mettant en contact le sous endothélium avec les plaquettes et les facteurs de coagulation. Toutefois des questions restent posées et le travail de recherche bio-clinique que nous avons mené avait pour but d'identifier des facteurs majorant ou minorant l'impact des "causes classiques" de thromboses particulières soit par leur territoire (thrombose veineuse cérébrale) soit par l'âge de survenue (infarctus du myocarde avant 46 ans). Nous avons choisi d'étudier des polymorphismes situés dans les gènes d'un inhibiteur direct (C-1654T et A-1641G dans le promoteur du gène de la protéine C) et d'un cofacteur d'inhibiteur (A-13G dans le promoteur, G-103A dans l intron A et G79A dans l intron F du gène de la protéine Z) de la coagulation. Pour la protéine C, la combinaison haplotypique CG des deux polymorphismes étudiés génère une diminution du taux plasmatique de PC. Pour la protéine Z, les trois polymorphismes diminuent le taux plasmatique de PZ. Nous avons montré, sur une population de 306 sujets sains, un effet additionnel de ces trois polymorphismes sur le taux plasmatique de protéine Z : plus il y a d allèles polymorphes et plus le taux plasmatique de protéine Z est bas. Dans la thrombose veineuse cérébrale, nous avons confirmé le rôle prépondérant de la mutation G20210A de la prothrombine. Nous avons démontré que la combinaison haplolytique CG des deux polymorphismes situés du gène de la protéine C pouvait majorer le risque de thrombose veineuse cérébrale lié à cette mutation, au même titre que la contraception orale œstroprogestative. Nous avons aussi montré le rôle indépendant du polymorphisme G79A du gène de la protéine Z sur la survenue de la thrombose veineuse cérébrale. Dans l infarctus du myocarde du sujet de moins de 46 ans, le polymorphisme A-13G du gène de la protéine Z est plus fréquent chez les patients et il semble exister un effet additionnel des trois polymorphismes de la PZ étudiés sur le risque thrombotique. Cet effet à risque semble démontré aussi pour certains haplotypes rares résultant de la combinaison de ces trois polymorphismes sur l'infarctus du myocarde du sujet jeune, malgré l'absence d'influence du taux de protéine Z.Arterial or venous thrombosis is a multi factorial and multi genetic disease. In venous thrombosis, plasmatic or endothelial coagulation abnormalities are the most important risk factors, whereas in arterial thrombosis the risk factors for thrombotic event are the risk factors for atheromatous plaque development and rupture. Nevertheless some questions remain unsolved and the aim of this bio-clinical work was to identify protecting or aggravating risk factors and to evaluate their role in two particular situations: cerebral venous thrombosis and myocardial infarction in young adults under 46 years. We decided to study recently described polymorphisms in coagulation inhibitors (Protein C) or cofactors (Protein Z) genes: - two polymorphisms, C-1654T and A-1641G, in the promoter of the protein C gene. The CG haplotypic combination of these two polymorphisms produces a decrease in the PC plasma level and - three polymorphisms in the PZ gene: A-13G in the promoter, G-103A in the intron A and G79A in the intron. All of them decrease the plasma PZ level. We demonstrated an additional role of these three polymorphisms on the PZ plasma level in a control population (306 subject). In cerebral venous thrombosis, we confirmed the main role of the G20210A mutation in the prothrombin gene and we demonstrated that the CG haplotype in the gene of PC increase the risk of cerebral venous thrombosis in patients carrying the factor II G20210A mutation, as well as the oral contraceptive treatment. Moreover we demonstrated an independent role of the G79A polymorphism of the protein Z gene. In the premature myocardial infarction, we demonstrated that the A-13G polymorphism in the PZ gene is more frequent in patients than in controls, and we suggested an additional effect of the three polymorphisms in the PZ gene on the thrombotic risk. Moreover, some rare haplotypic combinations of these 3 polymorphisms have been demonstrated as independent risk factors for premature myocardial infarction.ROUEN-BU Sciences (764512102) / SudocSudocFranceF