Quorum sensing et Efflux actif (2 [deux] cibles thérapeutiques dans la lutte contre les phénomènes de virulence et de résistance bactériennes)

Le contrôle des infections par des bactéries pathogènes virulentes et multi-résistantes, représente à l'heure actuelle, un enjeu primordial pour la santé publique, mondialement parlant. La rapidité de l'émergence de ces souches, due entre autres à l'utilisation massive et parfois mal contrôlée des antibiotiques, contraint les compagnies pharmaceutiques à adopter de nouvelles stratégies anti-infectieuses. Parmi ces dernières, la thérapie combinatoire qui consiste à associer un inhibiteur de la résistance et/ou de la virulence avec une antibiothérapie classique représente une perspective intéressante en thérapeutique dans la mesure ou ces combinaisons permettraient i) de diminuer la mortalité associée à certaines infections notamment les infections nosocomiales, ii) de réduire l'incidence de souches aux phénotypes résistants et virulents (deux facteurs qui ont par ailleurs été récemment décrits comme co-sélectionnés dans les souches les plus difficiles à traiter en thérapeutique), et enfin iii) de prolonger et/ou d améliorer l'utilisation en thérapeutique d'agents déjà existants. Nous présentons donc ici notre implication dans ces démarches au cours de travaux de recherche qui consistaient, d'une part en un doctorat d'Université (mention Chimie/Sciences Pharmaceutiques), et d'autre part en un DEA (Chimie Moléculaire) avec des stages réalisés au Laboratoire de Pharmacognosie de la Faculté de Pharmacie de Grenoble (Pr. A-M Mariotte), de Londres (Pr. S. Gibbons) et au Laboratoire d'Enzymologie du CHU de La Tronche (Dr. B. Toussaint). Dans ce contexte, l'étude phytochimique de Mirabilis jalapa Linn. (Nyctaginaceae) a été entreprise afin d'identifier des molécules présentant des activités d'inhibition des pompes à efflux. Le fractionnement bio-guidé de l'extrait méthanolique a conduit à l'isolement d un composé actif, la N-trans-féruloyl 4'-O-méthyldopamine. La synthèse de dérivés de cette amide aromatique a permis de mettre en évidence des composés présentant des activités inhibitrices de la pompe NorA de Staphylococcus aureus, comparables à celle de l'alcaloïde de référence, la réserpine. D autre part les démarches afin de purifier et d'identifier le PARTS sont présentées ; cette molécule régule négativement l'expression du SSTT (principal facteur de virulence de P. aeruginosa et qui est exprimé en phase précoce d'infection), et est sécrétée par les bactéries lors de la phase stationnaire de croissance (correspondant à la phase mucoïde de l'infection). Les travaux montrent que le PARTS ne s'apparente pas aux molécules classiques du QS (AHL et PQS) et est contenu dans la fraction polaire du surnageant de cultures en phase stationnaire de croissance. Ces démarches n ont pas abouti à l'identification du PARTS, mais d'autres études complémentaires ont été réalisées en parallèle et indiquent que le PARTS pourrait être un métabolite dérivé de la voie de synthèse du tryptophane.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF