Inflammation, tissu adipeux et obésité (participation des voies TLR4 et CD40)

L obésité s accompagne d un état micro-inflammatoire chronique systémique et tissulaire. De nombreuses études montrent que l inflammation contribue à l état de résistance à l insuline, au diabète de type 2, à la stéatose hépatique et à l athérothrombose. Les mécanismes par lesquels l inflammation altère la signalisation insulinique et induit un état de résistance sont, à l heure actuelle, assez bien connus, mais peu de données sont disponibles quant aux mécanismes initiateurs de l inflammation au cours de l obésité. Le contact de l organisme avec des pathogènes, véhiculés par l air, l eau ou les aliments, est un moyen commun d initiation de l inflammation. Nous avons étudié l importance des principaux récepteurs de l immunité innée impliqués dans la signalisation du LPS, le CD14 et le TLR4, dans le développement de l obésité et de ses complications métaboliques. Nous montrons qu au cours d un régime riche en lipides les taux circulants de LPS augmentent et définissent l endotoxémie métabolique (50 fois plus faible que celle observée en phase septique). La perfusion de doses métaboliques de LPS mime les effets obtenus lors d un régime gras en induisant : une inflammation, une prise de poids et une résistance à l insuline hépatique. Ces effets sont prévenus en absence de CD14. Lors d un régime gras, l absence de CD14 ou de TLR4 fonctionnel réduit l état inflammatoire, améliore la sensibilité à l insuline du tissu adipeux et protège de la stéatose hépatique. A coté des voies d initiation de l inflammation impliquant les récepteurs de l immunité innée, les lymphocytes T peuvent contribuer à l initiation de l état inflammatoire au cours de l obésité. Nous avons étudié la contribution des lymphocytes T et de la voie du CD40/CD40L à l état inflammatoire du tissu adipeux et le rôle qu ils pourraient jouer dans le développement des complications de l obésité. Nous montrons l augmentation du nombre de lymphocytes T dans le tissu adipeux de sujets obèses par comparaison à des sujets de poids normal et dans un système de coculture, une coopération entre les lymphocytes T et les adipocytes humains conduisant à la production de cytokines inflammatoires. Cet effet est du à la fois aux produits sécrétés par les lymphocytes T et au contact entre les deux types cellulaires. Le système CD40/40L pourrait être impliqué dans ces phénomènes. En effet, pour la première fois, nous montrons que l adipocyte possède un récepteur CD40 fonctionnel dont la stimulation induit une inflammation et altère le métabolisme adipocytaire. L ensemble de ces résultats indique que la voie de réponse aux pathogènes (LPS) contribue au développement de l état inflammatoire et aux complications métaboliques associées à l obésité. Les lymphocytes T, tout comme cela a été montré pour les macrophages,contribuent à l état inflammatoire du tissu adipeux et pourraient, via le système CD40/CD40L, altérer le métabolisme adipocytaire.AIX-MARSEILLE2-BU Méd/Odontol. (130552103) / SudocSudocFranceF