Implications de Cx43 dans les tumeurs gliales humaines (approches in situ et in vitro)

La communication intercellulaire par les jonctions gap (CIJG) a été proposée comme l un des éléments impliqués dans la cancérogenèse très rapidement après sa mise en évidence, dans les années 1960. Ainsi l induction de l expression de connexines, motif structural de base de la CIJG, a été décrite comme étant capable de normaliser le phénotype de cellules cancéreuses. Notre étude de la connexine 43 (Cx43), par tissue micro array, dans des tumeurs gliales humaines (59 échantillons) a montré une délocalisation et une perte de l expression de la protéine. La situation s avère complexe par l hétérogénéité intratumorale; en effet, certaines cellules du tissu tumoral montrent un signal avec une localisation aberrante dans le cytoplasme ou dans le noyau. Certains travaux ayant suggéré que Cx43 pourrait normaliser le phénotype tumoral par une action indépendante de la CIJG, Cx43 ou des formes tronquées de la protéine ont été exprimées par des vecteurs rétroviraux dans des lignées de tumeurs gliales humaines. Les résultats obtenus ont suggéré que l expression de la protéine ne permettait pas de réduire le potentiel prolifératif des cellules tumorales lorsque celles-ci sont maintenues en monocouche. En revanche, la capacité des cellules à proliférer sans ancrage est réduite par l expression de Cx43 mais aussi par des formes tronquées de la protéine ne permettant pas la CIJG. De plus, les cellules exprimant Cx43, entière ou tronquée, apparaissent douées d une plus grande motilité. En conclusion, Cx43 semble jouer un rôle complexe dans la progression des tumeurs gliales humaines, celle-ci apparaissant avec des localisations aberrantes dont l effet demeure inconnu. L expression de la Cx43 ne constituerait pas nécessairement un facteur de bon pronostic, car si les cellules montrent une diminution de leur prolifération dans un environnement défavorable, elles semblent, en revanche, plus aptes à migrer, ce qui permettrait l invasion du tissu environnant.The possible involvement of Gap-Junctional Intercellular Communication (GJIC) in carcinogenesis has been hypothesized in the 1960s. Later, the expression of connexins, the molecular basis of GJIC, has been shown to normalize the phenotype of various tumor cells. Our study, using the tissue micro array approach, was focused on connexin 43 (Cx43) expression in human gliomas (59 tumor samples). We showed that the expression of Cx43 protein was altered and, in several cases, especially in grade-IV gliomas, Cx43 was lost. Nonetheless, due to tumor heterogeneity, a complex pattern of expression was revealed: Cx43 exhibited aberrant staining, that means a translocation into the cytoplasm possibly in the nucleus. Several works suggested that Cx43 could normalize tumor cells by a GJIC-independent mechanism. We investigated the role played by Cx43 and different truncated forms of the protein, unable to restore GJIC, in human glioma cell lines. Our data showed that Cx43 expression did not induce any change on cell proliferation when cell lines were maintained in monolayer cultures. On the contrary, the cells trandusced by Cx43 constructs (full-length or truncated) grew less in soft agar assay. In parallel, it appeared that all the Cx43 constructs increased motility. To conclude, Cx43 seems to play a complex role in human glioma progression. Its expression and localization are altered, but the underlying mechanisms remain unknown. Even if Cx43 seems to be altered in gliomas, a maintained expression of the protein could not be correlated with a good prognosis since their motility is increased by Cx43 expression.POITIERS-BU Sciences (861942102) / SudocSudocFranceF